血清胰岛素样生长因子-1与2型糖尿病患者甲状腺结节TI-RADS分级的相关性研究

焦丽静 闫园园 王宝镯 魏剑芬 张 肖 盛佳曦 吴乃君

华北理工大学附属医院内分泌科 河北唐山 063000；①沧州市中西医结合医院内分泌科； ②北京朝阳中西医结合急救抢救中心内分泌科

近年来，由于彩色多普勒超声检测精度提高，人群甲状腺结节及甲状腺癌检出率逐年上升。在我国2型糖尿病(T2DM)患者甲状腺结节患病率高于普通人群，牛玲等[1]发现糖尿病患者甲状腺结节患病率可高达74.1%；有研究表明[2]T2DM患者中甲状腺疾病的发病率大约为血糖正常人群的2～3倍。血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 和血清胰岛素样生长因子-2 (IGF-2)/胰岛素信号转导通路可参与甲状腺基因的调节和表达，胰岛素抵抗指数(IR)也可能参与了甲状腺细胞的增殖和甲状腺结节的形成[3]，因而IGF-1具有抗细胞凋亡、增加甲状腺滤泡细胞数目和促进结节形成的功能[4]。因此本研究探讨T2DM合并甲状腺结节不同TI-RADS分级患者血清IGF-1的差异，为临床T2DM患者筛查甲状腺结节及观察结节变化的临床指标监测提供理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选取华北理工大学附属医院内分泌科2017年5月～2018年6月住院的100例T2DM患者， 其中男54例，女46例；T2DM合并甲状腺结节50例，单纯T2DM 50例；糖尿病病程1～27年；年龄17～77岁，平均(53.76±13.4)岁。纳入标准：①参照1999年WHO糖尿病诊断及分型标准确诊为T2DM；②所有患者均由两名固定的超声医生进行超声检查甲状腺，依据超声结果采用TI-RADS法对结节进行分级。排除标准：①合并肺部疾病、免疫缺陷性疾病、近期发生严重心脑血管疾病；②1型糖尿病、特殊类型糖尿病、近3月来发生糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；③恶性肿瘤、急慢性肝、肾功能不全者。TI-RADS 分级参照Na DG等[5]提出的标准：无结节为TI-RADS 1级；良性结节，通常为纯囊性或海绵样结节伴有彗星尾征为TI-RADS 2级；部分囊性或等回声、高回声结节，不伴有可疑的超声特征为TI-RADS 3级；部分囊性或等回声、高回声结节，伴有任一可疑的超声特征，或是实性低回声结节不伴有以上可疑超声征象为TI-RADS 4 级；实性低回声结节伴有以上任一可疑超声征象为TI-RADS 5级。

1.2研究方法 入选患者禁食12小时以上，采用自动生化检测仪检测空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(PG)；高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、血清胆固醇(TC)、空腹C肽、空腹胰岛素(FINS)、餐后2小时C肽(2hPC)、餐后2h胰岛素(2hINS)、血清IGF-1水平、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)；糖化血红蛋白(HbA1c)；IR=FPG(mmol/L)×FINS(U/mL)/22.5。所有指标的测定由特定的检验科医师在同一台仪器进行操作。甲状腺检查均由两名固定的高年资超声医生进行。

2 结果

2.1一般资料比较 观察组年龄、糖尿病病程、IR、FPG、TgAb水平均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组性别、BMI、TG、TG、HbA1c、LDL、TC、HDL、TPOAb比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组血清IGF-1水平低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2IGF-1与各指标的相关性分析 通过直线相关分析显示IGF-1与糖尿病病程、BMI、FPG、TgAb、空腹C肽、IR呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 IGF-1与各指标的相关性分析

2.3血清IGF-1水平与糖尿病合并甲状腺结节的关系 以血清IGF-1平均值182ng/mL为界值， IGF-1>182ng/mL为暴露，IGF-1≤182ng/mL 为非暴露进行分析，结果显示两组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 血清IGF-1水平与糖尿病合并甲状腺结节的关系

2.4血清IGF-1水平与甲状腺结节TI-RADS 分级之间的关系 按< 100，100 ～ 200，200 ～ 300，300 ～400，> 400 将血清IGF-1分为五个级别[6]，分析血清IGF-1水平与甲状腺结节 TI-RADS 分级之间的关系，经Spearman相关分析，结果显示二者之间存在正相关关系(rs=0.818，P<0.001)，说明血清IGF-1水平与甲状腺结节 TI-RADS 分级相关。见表4。

表4 IGF-1与甲状腺结节TI-RADS分级之间的关系

2.5T2DM合并甲状腺结节疾病的相关影响因素分析 以糖尿病合并甲状腺结节为因变量，以年龄、糖尿病病程、FPG、TgAb、IR为自变量，进行多因素非条件Logistic回归分析，结果显示：糖尿病病程、FPG、TgAb、IR为糖尿病合并甲状腺结节的影响因素(P<0.05)。见表5。

表5 影响糖尿病合并甲状腺结节相关因素的非条件二分类Logistic回归

3 讨论

本次研究结果显示，观察组与对照组患者比较年龄高、糖尿病病程较长、且FPG、TgAb、IR水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。经多因素Logistic回归显示，IR、FPG、糖尿病病程、TgAb与糖尿病合并甲状腺结节相关。对于T2DM患者，应常规检查甲状腺相关疾病，美国甲状腺协会的指导方针建议35岁以上的糖尿病患者应进行规律间隔的甲状腺检查[3]。陈霞霞等[7]研究表明，糖尿病合并甲状腺结节的风险随着年龄增高而升高，且两种疾病均为甲状腺癌独立危险因素，因此建议高龄T2DM患者定期行甲状腺超声检查，以早期发现甲状腺形态学的异常。在T2DM患者中，随着糖尿病病程的延长，甲状腺结节性疾病呈现出高患病率[8]。张霞[9]通过对360名糖尿病患者进行研究，发现随着FPG的升高、IR加重，甲状腺结节的检出率逐渐升高(P<0.05)，本研究结果与其一致。其机制可能是机体长期处于高糖代谢紊乱状态，导致垂体、下丘脑以及靶器官轴的信号传导发生错误，且两种疾病的基因缺陷位于同一对染色体上，因此T2DM患者长期处于高糖状态出现了错误基因编码的同时可能启动了甲状腺结节的基因合成[10]。本研究发现T2DM合并甲状腺结节患者的TgAb高于单纯糖尿病患者(P<0.05)，血清IGF-1与TgAb呈正相关，有研究明确表明甲状腺疾病和糖尿病两者之间的桥梁是自身免疫性甲状腺炎[3]，故T2DM合并甲状腺结节与自身免疫有关。一般认为TgAb对甲状腺无损伤作用，但是其在结合Tg后会激活NK细胞，并且Tg作为合成甲状腺激素的前体蛋白被认为是判断甲状腺癌手术治疗效果及评估预后的重要指标，两者的结合最终会造成甲状腺细胞破坏[11]。在本次研究中发现IGF-1与IR呈正相关(P<0.05) ，即胰岛素抵抗越严重，血清IGF-1水平越高。有关文献报道胰岛素抵抗会促进甲状腺细胞增殖及生长[12]。国外Sangmi等实验研究[13]表明，TSH和IGF-1是甲状腺细胞生长所必需的刺激因子，它们共同调节和促进甲状腺细胞生长及增殖，故胰岛素抵抗及IGF-1均与甲状腺疾病发生有关。Zahra等研究[14]表明IGF-1与胰岛素信号转导通路可以参与甲状腺基因的表达、甲状腺细胞的增殖、分化和恶变转化。此外，本研究发现随着血清IGF-1水平升高，甲状腺结节 TI-RADS 分级可能升高，恶变的可能性增加。Yuerong等[15]研究表明IGF-1受体的高表达组中甲状腺肿瘤>10mm的比例显著增高，IGF-1受体在T2DM患者中的表达水平较高，IGF-1受体可能在T2DM合并甲状腺乳头状癌患者的癌变和肿瘤生长中起重要作用，表明IGF-1有致甲状腺癌可能。Apostolos等[16]的研究表明IGF-ImRNA剪接变异体在癌组织中的差异表达，其研究发现编码的IGF-I蛋白亚型甲状腺乳头状癌的发生中发挥独特的生物学作用，可导致甲状腺癌。

综上所述，T2DM患者血清IGF-1水平的与甲状腺结节TI-RADS 分级呈正相关关系。糖尿病与甲状腺疾病两者相互影响，增加糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱以及心血管疾病的风险，并且可导致不良预后[17]。对于存在甲状腺结节的T2DM患者可监测IGF-1水平，结合临床指标监测甲状腺结节性质的演变。由于本研究样本量较少，并且不同分级患者例数不同，尚需扩大样本量及前瞻性设计，进一步研究以确定血清IGF-1对于甲状腺结节及甲状腺癌的作用。