血清IL-18水平与慢性左心疾病相关性肺动脉高压患者近期预后的关系

石金铮，耿鹤群，李月琴，魏娟，李方江，李会贤

河北北方学院附属第一医院，河北张家口 075000

左心疾病相关性肺动脉高压(PH-LHD)是由于左心相关的疾病所引起的左心室收缩、舒张功能障碍，并最终导致肺血管重构，出现肺动脉高压，约占肺动脉高压发病率的65%～80%[1,2]，以慢性心功能衰竭、肺动脉高压为主要临床表现[3]。左心疾病(LHD)患者一旦合并肺动脉高压(PH)，可导致临床症状加重，且影响其预后。Blok等[4]指出，左心瓣膜疾病合并PH病死率明显高于未合并PH患者。一项研究观察了来自两个中心的339例慢性心力衰竭引起的PH患者，结果发现2年生存率为73.8%。PH-LHD患者的预后较差，准确、及时地评估其预后可指导临床治疗的选择。目前，临床多采用临床指标、多普勒超声心动图指标、血流动力学指标等来评估PH-LHD患者预后，对危险分层有一定价值[5]。近年研究[6]发现，炎症在PH发生中起重要作用，并发现白介素-18(IL-18)可能参与PH发生、进展，但IL-18水平是否与PH-LHD患者预后有关仍不明确。本研究观察PH-LHD患者治疗前后IL-18水平的变化，并比较了不同IL-18水平患者的预后差异，同时进行了PH-LHD患者近期预后影响因素分析，以探讨血清IL-18与PH-LHD患者近期预后的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年5月～2018年5月河北北方学院附属第一医院心血管内科收治的PH-LHD患者100例，其中男44例、女56例，年龄35～65(47.74±6.25)岁，心功能分级(NYHA)：Ⅱ级54例、Ⅲ级46例。右心室射血分数：<35% 39例、≥35% 61例。患者入院后均参照指南[7]积极治疗基础心脏疾病及对症治疗，均给予米力农静脉滴注治疗、贝前列素钠口服。纳入标准：①年龄20 ～ 75岁；②参照2015年ESC/ERS《肺动脉高压诊断和治疗指南》[7]将PH-LHD定义为在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压(mPAP)≥25 mmHg，肺动脉楔压(PAWP)>15 mmHg，伴或不伴心排血量减少；③合并左心疾病 (心功能不全等)，心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级；④病例资料完整。排除标准：严重肝肾功能不全；由慢性阻塞性肺疾病、自身免疫性疾病、先天性心脏病、肺血管畸形、肥厚型梗阻性心肌病等继发的PH、原发性PH；恶性肿瘤；重大手术史，病例资料欠完整。

1.2 血清IL-18的检测 PH-LHD患者均分别于治疗前后空腹采集静脉血5 mL，1 000 g离心20 min，取上层血清，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测IL-18水平，试剂盒购于Abcam。

1.3 随访 PH-LHD患者由专人门诊随访，随访截至2019年12月，随访终点为全因性死亡及心脏移植或随访截止时间。根据随访结果，分为无移植存活组、死亡或心脏移植组。

2 结果

2.1 无移植存活、死亡或心脏移植患者及PH-LHD治疗前后血清IL-18水平比较 治疗前死亡或心脏移植组和无移植存活组的血清IL-18水平分别为(140.96±17.75)、(113.76±17.14)ng/L，两组比较，t=7.055，P<0.01。治疗后死亡或心脏移植组和无移植存活组的血清IL-18水平分别为(55.21±15.51)、(39.75±7.26)ng/L，两组比较，t=6.789，P<0.01。100例PH-LHD患者治疗前后血清IL-18水平分别为(121.38±21.15)、(44.08±12.33)ng/L，两组比较，t=31.577，P<0.01。

2.2 高、低IL-18组临床病理资料比较 当血清IL-18诊断PH-LHD患者界值为45 ng/L时，AUC为0.619，敏感度为40%，特异度为56%。以45 ng/L为界值，分高IL-18(>45 ng/L)组53例、低IL-18(≤45 ng/L)组47例。两组性别、年龄比较，P均>0.05。两组心功能分级Ⅱ级、右心室射血分数≥35%、无移植存活率比较，P均<0.05，见表1。

表1 血清IL-18与PH-LHD患者临床病理资料的关系

2.3 血清IL-18水平与PH-LHD患者预后的关系 单因素分析显示，年龄、心功能分级、右心室射血分数、IL-18水平与PH-LHD患者近期预后有关(P均<0.05)。多因素分析显示，心功能分级、右心室射血分数、IL-18水平是影响PH-LHD患者近期预后的独立危险因素，见表2。

表2 PH-LHD患者预后影响因素的Cox分析结果

3 讨论

目前以右心导管检查结果作为PH-LHD诊断的金标准，但由于其具有侵入性从而限制了在临床中的普遍应用；多普勒超声心动图是目前临床筛查PH-LHD患者常用的非侵入性手段，但由于受右心室解剖特点、操作者熟练程度等原因的影响，亦存在一定的局限性。因此，发掘更好的生物标记物对诊断PH-LHD、判断PH-LHD患者治疗的疗效及预后具有重要临床意义。

PH-LHD的主要病理生理学基础为左心房压力升高，导致压力负荷被动性后传，且以不同程度的肺淤血和肺水肿合并肺小动脉病变为主要特点，属于毛细血管后PH范畴，其发病机制复杂[8]。PH-LHD患者中相关肺血管的病理改变以内皮细胞结构、功能和代谢的变化为重要特征，内皮细胞的功能障碍在介导肺动脉血管结构变化和 PH-LHD 的发病机制中起决定性作用[9]。此外，诸多研究表明，炎症反应也与PH-LHD的发病机制密切相关。IL-18属于IL-1家族相关成员之一，是一种前炎症细胞因子，具有多向和多层次的免疫调节功能，其作用机制为激活机体内的巨噬细胞和淋巴细胞，诱导产生γ-干扰素，进而出现炎症反应[10]。多数LHD合并PH患者存在肺血管功能失调这一病理改变，可能刺激肺血管平滑肌细胞释放IL-18，通过IL-18引发的炎性反应进一步损伤肺血管内皮功能，IL-18的这一机制可能参与PH-LHD的发生、发展。刘莹等[11]指出，PH患者伴随IL-18升高。一项关于炎性细胞因子与PH关系的研究[12]发现，炎性因子水平升高可预测特发性和家族性PH患者的生存率，但其对PH-LHD患者预后预测情况尚无相关报道。

本研究中100例 PH-LHD患者入院后均按照指南给予积极治疗，并对患者进行短期随访，经积极治疗后，PH-LHD患者血清IL-18水平较治疗前下降，且无移植存活组下降更为明显，提示PH-LHD患者治疗后炎症反应减轻，血清IL-18水平与病情及预后相关。本研究通过ROC确定血清IL-18界值45 ng/L，结果显示，血清IL-18>45 ng/L患者死亡或心脏移植的概率高于血清IL-18≤45 ng/L患者，差异有统计学意义，PH-LHD患者短期预后危险因素的Cox分析结果显示，血清IL-18>45 ng/L是影响PH-LHD患者近期预后的重要危险因素。本研究中还发现，年龄、心功能分级、右心室射血分数等也是影响PH-LHD患者近期预后的重要因素，与国内既往研究[13]结果一致。提示高血清IL-18水平的PH-LHD患者近期预后较差，考虑可能与IL-18释放促炎因子，参与了PH-LHD患者的肺血管重构过程，从而加速了PH-LHD患者的病情进展，使得近期预后较差。

总之，本研究结果显示，高血清IL-18水平与PH-LHD患者近期预后差有关。但由于单一生物标记物的局限性，还需要结合其他检查结果进行综合评估。本研究也存在一定局限性：首先，纳入的样本量较少，可能产生一定偏倚，仍需继续收集病例进一步研究IL-18对PH-LHD预后预测的敏感度及特异度；其次，由于本研究的随访时间较短，仍需继续跟踪随访。