精神分裂症、慢性乙型肝炎、吉兰-巴雷综合征共病的诊断及治疗(附1例报告)

魏佳军，喻梅，段申汉

武汉大学人民医院，武汉430060

精神分裂症是一种病因不明的以思维情感、感知觉及认知行为等多方面障碍为表现的慢性重型精神疾病，常于青壮年缓慢发病，病情易反复发作或恶化而难以治愈，最终出现精神残障，给患者、家庭和社会带来沉重的负担[1]。慢性乙型肝炎是肝脏感染乙型肝炎病毒后迁延不愈而逐渐发展成慢性过程。2018年全世界大约有2.57亿人患有乙型肝炎，其中20%～30%将发展为慢性肝炎[2]。精神分裂症患者为乙型肝炎的高危群体。研究发现，精神分裂症患者乙型肝炎患病率高达7.0%[2]，且后者往往发展成慢性肝炎。吉兰-巴雷综合征(GBS)，又称急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，是一种罕见(发病率约1/10万)的急性四肢麻痹性周围神经病，常发生于儿童或成人，严重者可导致呼吸衰竭而死亡[3]。国内外文献中有少数关于单纯慢性乙型肝炎伴发GBS的研究报道，但迄今为止，未见上述3种疾病共病于同一个患者中。2019年10月武汉大学人民医院收治了1例精神分裂症、慢性乙型肝炎、GBS共病患者，现对其诊疗过程进行分析，以提高临床医师对此疾病的认识及积累临床诊疗经验。

1 资料分析

患者男，34岁，因“四肢无力伴麻木2周”于本院感染科住院。患者2周前无明显诱因出现四肢无力，行走费力，伴四肢麻木、面黄、纳差、小便黄、精神差，无发热、腹泻、大小便障碍。因2年前患慢性乙型肝炎(未愈并停药治疗)，故患者本次发病时曾于外院感染科就诊，外院考虑慢性乙型肝炎复发，给予护肝、抗乙肝病毒等治疗。但2周以来其肢体无力麻木等症状逐渐加重，遂至本院感染科就诊。感染科以“慢性乙型肝炎”收住院。入院后2 d患者症状继续进展，不能行走及精神分裂症的症状加重。请神经内科及精神科会诊，会诊考虑精神分裂症并慢性乙型肝炎伴发GBS,遂转入神经内科继续住院。既往尚患有精神分裂症6年(未愈)，病程中有妄想、思维混乱、情感淡漠、幻视幻听、意志力差及抑郁焦虑表现，精神症状不稳定。否认有高血压、糖尿病史。

体格检查： ①入院一般内科查体：生命体征平稳，超力型体格，皮肤黄染，无肝掌和蜘蛛痣，心及肺听诊无明显异常，腹稍膨隆，肝区轻度叩击痛，肝脾大。②精神专科查体：表情淡漠，查体部分合作，诉求混乱，幻听，幻视，逻辑差，妄想，注意力不集中，记忆力差，抑郁伴焦虑，情感反应不协调，意志力弱，自知力差。③转入神经内科时查体：神志清楚，发音尚清晰，颅神经检查正常，四肢肌力近端Ⅲ级、远端Ⅱ级，肌张力低、腱反射减弱。四肢以远端为主的浅感觉减退，双侧下肢病理征阴性，脑膜刺激征阴性。共济运动检查不合作。

实验室检查： ①血常规及生化指标：血常规WBC 6.11×109个/L、RBC 5.01×1012个/L、PLT 107.00×109个/L，尿常规胆红素(+)、尿胆原(+)，大便常规正常。丙氨酸氨基转移酶231.0 U/L，天冬氨酸氨基转移酶204.0 U/L，白蛋白32.70 g/L，球蛋白24.80 g/L，总胆汁酸104.21 μmol/L，总胆红素84.90 μmol/L，直接胆红素64.20 μmol/L。肌酐42.00 μmol/L，尿素5.70 mmol/L。电解质正常。甲胎蛋白8.30 ng/mL。 ②肝炎指标：HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)、HBV-DNA 1.1×105IU/mL，HCV-IgG及HCVAg(-)，其他肝炎标志物阴性。③其他：梅毒螺旋体抗体(-)，艾滋病毒初筛试验(-)，风疹病毒、弓形虫、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、肺炎支原体及衣原体IgM均(-)，EBV<5.00E+3 copies，结核T-SPOT(-)，抗核抗体(-)，甲状腺功能正常。

辅助检查：①肌电图示四肢周围神经(感觉运动纤维近端、远端及神经根)髓鞘及轴索损害。肌电图各参数值见表1。②腰椎穿刺脑脊液检查：WBC 2×106个/L，RBC 1×109个/L。糖3.94 mmol/L，氯离子101 mmol/L，蛋白 0.72 g/L。脑脊液寡克隆IgG区带(+)，抗酸和墨汁染色及培养均阴性。③其他：腹部B超示肝脾肿大。颅脑及颈椎MRI未见异常。

依据相关学科联合会诊诊断： ①精神分裂症6年，一直未治愈，本次住院时仍存在相关精神症状，诊断既往已由精神专科医师确诊。②既往有2年乙型肝炎史，未愈，有纳差、肝病面容、皮肤黄染及肝区隐痛等症状，B超提示肝脾肿大，肝功能异常，血HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+)及HBV-DNA定量升高，提示乙型肝炎病毒处复制活动期，该患者慢性乙型肝炎诊断符合2015年中华医学会肝病学分会等制定的慢性乙型肝炎诊断标准[4]。③本次急性起病，短期内进展的四肢对称性弛缓性瘫痪，肢体远端为主的感觉异常及肌肉萎缩，肌电图报告四肢周围神经(感觉运动纤维及神经根)髓鞘及轴索损害，脑脊液有蛋白-细胞分离现象及寡克隆IgG区带(+)，符合2010年中华医学会神经肌肉病学组等制定的关于GBS的诊断标准[5]。综上依据及发病时间顺序，患者综合诊断为精神分裂症、慢性乙型肝炎、GBS共病。

治疗经过及转归:采用多学科联动制定综合性治疗方法：①患者住院期间思维混乱、情感淡漠、幻听、妄想等精神分裂症的症状加重，精神科给予奥氮平、帕利哌酮片治疗，并针对紧张、烦躁、恐惧、抑郁焦虑给予心理疏导。②感染科给予替诺福韦酯片抑制病毒复制及护肝治疗慢性乙型肝炎。③转入神经内科后立即予以人血丙种球蛋白[0.4 g/(kg·d)]连续静滴5 d、B族维生素肌注等治疗，但病情仍然进展，四肢肌力近端Ⅱ+级、远端Ⅱ-级，四肢远端肌肉萎缩明显，并发现呼吸困难、血氧饱和度下降至90%以下，立即用呼吸机支持呼吸。丙种球蛋白第1个疗程结束的1周后再次进行第2个疗程的丙种球蛋白治疗，并在生命体征相对平稳时尽早针灸及肢体康复治疗。病情未再恶化。经上述综合性治疗28 d后患者精神状态平稳，皮肤黄染减轻，肝功能正常，自主呼吸平稳，四肢肌力近端恢复Ⅲ+级、远端Ⅲ级，能在支持下站立。出院6个月后电话随访，患者仍外院坚持针灸及肢体康复治疗，能扶持下行走。

表1 四肢肌电图各参数值结果

2 讨论

乙型肝炎不仅仅出现如纳差乏力、面色灰暗、肝区痛、腹胀、肝脾肿大等肝脏损害的表现， 约20%患者出现肝外表现，包括结节性多动脉炎、肾小球肾炎、冷球蛋白血症、Gianotti病及少见的神经系统损害，而后者包括脑炎、脊髓炎、锥体系和锥体外系功能障碍、单神经丛炎、GBS等[6]。目前，仅有少数与乙型肝炎感染相关的GBS病例报道，且主要发生在急性期，而慢性期伴发GBS鲜见报道。与普通人群相比，精神分裂症患者较易感染乙型肝炎病毒，其乙型肝炎患病率大约增加2倍[2]，而且亦易迁延成慢性过程。Pubmed网站中查阅文献，目前未见关于精神分裂症并慢性乙型肝炎伴发GBS的病例报道，本例为首个报道病例。

精神分裂症患者因精神行为方式(如精神病期间接触感染者的血液及体液、超性行为、无保护性行为、注射吸毒等)增加了患乙型肝炎的风险[2]。另外，免疫细胞功能异常也增加了其感染乙肝病毒的风险。一项研究[2]发现精神分裂症患者的自然杀伤细胞活性显著下降，从而抵抗病毒感染的一线防御能力也下降。因此，精神分裂症可与慢性乙型肝炎共病存在。Mobascher等[7]报道了1例精神分裂症患者在氯氮平治疗期间发生粒细胞缺乏症、支气管肺炎及GBS，这是药源性因素诱发感染导致GBS，尚不能作为单纯精神分裂症直接伴发GBS的证据。虽然国内零星报道了2例单纯精神分裂症合并GBS，但尚无充足证据表明精神分裂症与GBS存在共有的病因或发病机制。Chroni等[8]研究发现,GBS的发生与肝脏乙型肝炎病毒感染的活跃期是同步的，其恶化与慢性乙型肝炎加重之间有很强的时间联系，并且一旦HBV感染转为非活动性，神经系统症状亦缓解，这可能是一种因果关系。从发病时间分析，该患者患精神分裂症6年，慢性乙型肝炎2年，均未治愈，本次发生GBS刚好在慢性乙型肝炎活动期。因此，这3种疾病共病于该患者中的可能解释为：该患者患有精神分裂症未愈期间感染了乙型肝炎，而后由慢性乙型肝炎诱发出相关性GBS，即其GBS的发生与慢性乙型肝炎存在密切的关系。Tsukada等[9]报道4例GBS患者血清和脑脊液中HBsAg免疫复合物均显著升高。这些患者周围神经内小血管周围和神经内均可见HBsAg阳性免疫荧光标记，且血清HBsAg免疫复合物水平随着神经症状的出现而升高，随着神经功能的改善而降低[9]。因此，这些复合物被认为是在乙型肝炎病毒感染相关的GBS发生中非常重要的致病因子。GBS与病毒性肝炎之间的联系可能是重新激活了一种潜在的免疫障碍机制，这种机制可能由乙肝病毒触发，这些免疫复合物成分可能与周围神经组分如雪旺细胞类似，由于机体出现免疫识别错误，自身免疫性细胞及抗体对周围神经发起免疫攻击，导致神经损伤，即所谓的“分子模拟”机制[8]。

上述3种疾病涉及神经、精神、肝病3类症状，症状繁多且混杂一起，使临床诊断存在一定难度或疏漏：①诊断涉及多学科如精神科、感染科、神经内科，这对首诊专科医师的临床水平提出很高的要求，易漏诊或误诊。②该患者发病早期曾外院就诊，可能当时早期神经症状轻、不太典型，接诊医师没有进行严格的体格检查，将肢体无力误认为是慢性肝炎的躯体虚弱乏力的表现，故GBS未被早期识别出来。③本次患者首住感染科，首诊医师可能存在临床思维定势主要关注慢性乙型肝炎肝内损害的表现，而忽视肝外表现，更忽视合并有极少见的GBS。故该病例诊断既依赖首诊专科医师详细的病史采集、耐心的体格检查、非自身专业扎实的基本功及对本专业疾病少见并发症的熟练掌握，又需要多学科联动会诊，才能及早被确诊。笔者认为精神分裂症、慢性乙型肝炎、GBS共病的诊断要点为有精神分裂症及慢性乙型肝炎病史,期间出现四肢远端为主的软瘫伴麻木、肌肉萎缩等临床表现，肌电图提示周围神经损害表现及脑脊液出现蛋白-细胞分离特征。

如上所述，GBS的发病机制可能与肝外HBsAg免疫复合物的异常免疫反应有关。抗乙型肝炎病毒治疗可降低这些病毒蛋白抗原的产生，从而减少免疫激活[6]。本例患者入院后即开始使用一线药物替诺福韦酯片抑制病毒复制治疗。有证据表明,及早联合静脉注射人血免疫球蛋白可降低神经受损程度，促进患者康复[6]。遗憾的是，该患者发病半个月才至本院就诊，且首住感染科，接诊医师并未及早识别出其伴发了GBS，待神经内科医师会诊并使用免疫球蛋白时发病已16 d，神经损害特别是轴索损害已形成，此为患者进展为肌肉萎缩的原因。为遏制病情的进展，患者接受了2个疗程的免疫球蛋白治疗。因此，整个治疗过程说明只有早期诊断并及早抗乙肝病毒联合静脉注射免疫球蛋白治疗才可能取得良好的效果。本例并没有使用激素冲击治疗，主要考虑是如使用激素治疗可能会加重精神症状。临床治疗还应注意如下几点：①患者周围神经轴索损害易出现呼吸肌麻痹而呼吸衰竭，应注意呼吸道的管理。在发现呼吸困难时立即使用呼吸机支持呼吸。②本例患者年轻，3种严重疾病并存，且病情进展迅猛，这加重了患者心理应激负担及精神症状，在治疗精神分裂症的同时，还需精神科医师进行心理疏导治疗，否则会影响GBS的治疗效果。③在生命体征相对平稳下，及早联合针灸科、康复科进行针灸肢体康复治疗可使患者获益。④如丙种球蛋白使用后仍不能完全抑制病情进展，在有条件的情况下可选择血浆置换。因此，治疗上要兼顾精神分裂症、慢性乙型肝炎及GBS三病同时治疗，即需要多学科(神经内科、感染科、精神科、针灸科、康复科)密切联动制定合适的综合性治疗方案，才能取得较好的治疗效果。

综上所述，精神分裂症、慢性乙型肝炎、GBS共病的诊断要点为有精神分裂症及慢性乙型肝炎病史,期间出现四肢远端为主的软瘫伴麻木、肌肉萎缩等临床表现，肌电图提示周围神经损害表现及脑脊液出现蛋白-细胞分离特征。在控制精神症状同时，抗乙肝病毒联合免疫球蛋白、针灸康复等综合性治疗措施可有效缓解患者病情。尽管本研究分析了精神分裂症、慢性乙型肝炎、GBS三者共病时存在某些关联，但缺乏大量的临床病例观察结果，仍需要借助大宗流行病学调查及实验研究以发掘它们之间的相关性及可能潜在的共同致病因素或机制。