低分子量肝素钙联合胰岛素治疗高脂血症性重症胰腺炎的临床观察

戴 伟， 周瑞祥， 严 骏， 张文星， 彭丽清

华中科技大学同济医学院附属武汉市中西医结合医院，武汉市第一医院重症医学科，武汉 430022

急性重症胰腺炎是现今临床上常见的急危重症，具有起病急、进展迅速、病情复杂、并发症多及病死率高等特点。随着近年来人们物质生活的改善，高脂血症性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis，HLP)的发病率逐年升高。迅速降低三酰甘油水平是治疗HLP并减少并发症及复发的关键。目前临床上主要的治疗方法包括肝素/低分子量肝素、胰岛素、降脂药及血液净化。血浆置换是近年来在临床上用以治疗HLP的常见方法之一，但血浆置换对设备及技术有较高要求，且医疗费用较高，在许多医疗机构无法开展。本研究旨在比较低分子量肝素钙联合胰岛素与双重血浆置换(PE)在治疗高脂血症性重症胰腺炎疗效上的差别，为高脂血症性重症胰腺炎的治疗方案选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年4月至2018年4月武汉市第一医院重症医学科收治的HLP患者76例。入选标准：①符合中华医学会外科学会胰腺外科学组制定的重症急性胰腺炎临床诊断及分级标准；②血清三酰甘油(TG)≥11.3 mmol/L，或TG在5.65～11.3 mmol/L之间，但血清呈乳糜状；③排除其他原因导致的急性胰腺炎及其它严重的慢性疾病。排除标准：①因各种原因自动出院者；②存在抗凝治疗或血浆置换的禁忌证；③发病>72 h入住我科且在外院已进行其他相关治疗。根据随机数字表法将患者分为2组：低分子量肝素钙联合胰岛素治疗组(观察组)38例，双重血浆置换治疗组(对照组)38例。本研究通过患者或家属知情同意并获得本院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

两组患者入选后均给予常规治疗：早期禁食水、胃肠减压、补液维持水电解质平衡、抑制胰酶、口服降脂药物、导泄、芒硝外敷等治疗。根据胃肠功能AGI分级及CSPEN营养指南早期开展营养支持治疗。观察组予以低分子量肝素钙(速碧林)联合胰岛素治疗。低分子量肝素钙用法为5000 U皮下注射，1次/12 h，胰岛素用法为0.1～0.3 U/(kg·h)持续微量泵泵入，血糖监测1次/4 h，维持血糖在8.3～11.1 mmol/L。对照组予以血浆置换治疗，入组患者予以留置临时股静脉或颈内静脉血液净化导管，入院48 h内每24 h行双重血浆置换1次，枸橼酸钠局部抗凝，血液净化机为费森尤斯Multifiltrate，血浆分离器Plasmacure PE-08，血浆成分分离器EVAFLUX-2A20，血流速度100～120 mL/min，血浆分离速度25～30 mL/min，弃浆速度5～6 mL/min。治疗剂量(PV)=(1-Hct)(b+cW)。其中Hct为红细胞压积；b：女性为864，男性为1530；c：女性为47.2，男性为41；W为体重(kg)。

1.3 观察指标

比较两组患者入院第3天的TG、TNF-α、IL-6水平，比较第7天两组患者淀粉酶水平、CTSI评分、MODS评分及第28天两组患者MODS评分。比较两组患者腹痛缓解时间、淀粉酶转阴时间、住院时间及病死率差异。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本情况比较

观察组与对照组病例在性别、年龄、TG、淀粉酶、TNF-α、IL-6、CTSI、APACHEⅡ评分及BISAP评分等方面差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 治疗前后两组患者各相关指标水平比较

与治疗前比较，对照组与观察组的淀粉酶、TG、TNF-α、IL-6、CTSI评分水平均明显下降，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表1 两组患者病例资料的比较Table 1 Comparison of case data between the two

表2 治疗前后对照组与观察组的淀粉酶、TG、TNF-α、IL-6水平及CTSI评分比较Table 2 Comparison of amylase，TG，TNF-α，IL-6 and CTSI scores between the control group and the observation group before and after

2.3 治疗第3天两组患者血清TG、TNF-α、IL-6水平比较

观察组与对照组比较，第3天两组患者血清TG水平差异无统计学意义(P>0.05)，TNF-α与IL-6水平对照组更低，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 治疗第3天两组患者血清TG、TNF-α、IL-6水平比较Table 3 Comparison of serum TG，TNF-α and IL-6 levels between the two groups on the third day of

2.4 治疗第7天两组患者CTSI评分、血清淀粉酶水平及第7天和第28天MODS评分

观察组与对照组在治疗第7天CTSI评分和血清淀粉酶水平差异无统计学意义；第7天MODS评分对照组较观察组低，差异有统计学意义；第28天MODS评分两组差异无统计学意义，见表4。

表4 两组患者治疗后血清淀粉酶水平、CTSI、MODS评分比较Table 4 Comparison of serum amylase，CTSI and MODS levels between the two

2.5 两组患者疾病预后及病死率比较

观察组与对照组患者在病死率及预后方面的差异无统计学意义，见表5。

表5 两组患者腹痛缓解时间、淀粉酶转阴时间、住院时间及病死率比较Table 5 Comparison of abdominal pain relief time，amylase negative time，hospital stay and mortality between the two

3 讨论

研究证实，伴随人民物质生活水平的提高和饮食结构的改变，HLP近年来的发病率呈上升趋势。Stimac等[1]报道HLP在急性胰腺炎发病率中占6%，而在我国，沈阳军区总医院关于急性胰腺炎的回顾性研究中发现HLP患者占12.2%[2]；宣武医院曹锋和李非[3]报道在他们关于重症胰腺炎的研究中HLP占到31.3%。有研究显示HLP主要与血清三酰甘油升高相关，而与胆固醇升高无关[4]。并且日本有研究显示，与其它原因导致的急性胰腺炎相比，HLP的病情严重程度以及发生并发症的概率更高，且严重的高脂血症是发生胰腺炎及导致其复发的独立危险因素[5]。但目前HLP的具体发病机制尚未明确，存在以下的可能：游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)过高[1，6]；胰腺的微循环受损[6]；钙超载[7]；基因突变[8-9]等。因此可见高三酰甘油是引起HLP的重要原因，而快速地降低三酰甘油水平至5.65 mmol/L以下可以阻止HLP的进一步进展和复发[10]，故降脂治疗是HLP治疗的一个重要措施。

目前临床上降脂治疗的常用措施包括药物和血液净化两大类。血液净化常用于快速降低血脂水平。它包括滤过、灌流及血浆置换等方式。而血浆置换是近年来在临床上用以治疗HLP的常见方法之一，它具有降脂快，并可清除炎性因子等优势，Gubensek等[11]单中心大样本的关于血浆置换的临床研究证实上述结论，且血浆置换已获得美国血液净化协会Ⅲ类认证。但由于设备及操作复杂的限制导致一些医疗机构无法开展此项治疗。

在HLP药物治疗中低分子量肝素可以通过以下途径发挥作用：①可以增加脂肪酶，促进乳糜微粒的水解，降低TG的浓度[12]；②作为抗凝药物，低分子量肝素可以降低血液的粘滞度、减少微血栓形成从而改善胰腺微循环；③可以降低因内毒素所导致的核因子和促炎因子的表达，降低炎性介质的表达和合成[13]。而胰岛素可以通过增加脂肪酶mRNA的表达从而激活脂蛋白脂酶，促进乳糜微粒的水解，最终降低TG水平[14]。故临床上常单独使用低分子量肝素和胰岛素或两者联合使用用于治疗HLP。

本研究比较了低分子量肝素钙联合胰岛素和双重血浆置换治疗高脂血症性重症胰腺炎的疗效差别。我们发现观察组在降低三酰甘油和淀粉酶效果方面与对照组相比较未见明显差异(均P>0.05)。CTSI评分在胰腺炎的诊断、严重程度及局部病变的评估有重要作用，而两组患者在CTSI评分方面差异无统计学意义(P>0.05)。在病死率、第28天MODS评分方面，观察组与对照组亦未见明显差异(均P>0.05)。但对照组的TNF-α、IL-6水平及第7天的MODS评分更低，差异有统计学意义(均P<0.05)。由此可见在降低三酰甘油水平、改善胰腺功能以及病死率上，低分子量肝素钙联合胰岛素治疗HLP与血浆置换具有同样的有效性，但双重血浆置换在清除炎性因子和早期脏器功能保护方面更有优势。

综上所述，低分子量肝素钙联合胰岛素可以快速降低TG水平，在胰腺功能保护及减少胰腺坏死方面具有不弱于血浆置换的效果。但血浆置换对于炎性反应的控制具有一定优势，可是由于双重血浆置换存在一定的设备及技术要求，且医疗费用高，因此对于难以进行血浆置换的医疗机构，使用低分子量肝素钙联合胰岛素治疗HLP可作为一个不错的治疗选择，值得在条件有限的医疗机构推广。由于本研究纳入的样本量较小，故此结论尚需多中心、大样本的研究进一步证实。