活动期类风湿关节炎中医证型与凝血/纤溶指标的相关性研究

王林 李贞玉 周彩云

摘要 目的：观察不同中医证型活动期类风湿关节炎（RA）患者血液高凝状态的差异，探讨RA凝血/纤溶异常与中医学“热、湿、瘀、肾虚”等病邪的关系。方法：选取2013年8月至2015年1月中国中医科学院西苑医院风湿病科收治的活动期RA患者209例作为研究对象，检测D-二聚体（DD）、纤维蛋白原（Fbg）、血小板计数（PLT），并进行中医证型分类，最后将采集的数据进行统计分析。结果：活动期RA患者DD、Fbg、PLT水平明显高于健康对照组;与肝肾阴虚、肾气虚寒2组“虚”性证候比较，湿热痹阻、寒湿痹阻、瘀血痹阻证、湿热夹瘀等“实”性证候的DD、Fbg、PLT水平的升高更为显著。RA患者DD、Fbg水平与病情活动均显著正相关，PLT与类风湿关节炎患者病情评分亦呈正相关，但相关性较DD、Fbg低。结论：DD、Fbg、PLT等凝血/纤溶指标在RA湿热夹瘀、瘀血痹阻等实性证型中的含量显著高于肾气虚寒型等虚性证型。DD、Fbg可能成为新的RA病情活动度监测指标。

关键词 类风湿关节炎;中医证型;证候要素;凝血/纤溶指标;炎性反应;高凝状态;类风湿关节炎患者病情评价;相关性研究

Abstract Objective：To observe the differences of hypercoagulation of patients in active rheumatoid arthritis in different active period of TCM syndrome types，and to explore the relationship between RA coagulation/fibrinolysis abnormality and “heat，dampness，blood stasis，kidney deficiency” in traditional Chinese medicine.Methods：A total of 209 RA admitted to Rheumatology Department of Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences were selected as the study objects.D-dimer（DD），fibrinogen（Fbg），and platelet count（PLT）were detected for classification of TCM syndromes，and finally the collected data was used for statistical analysis.Results：DD，Fbg and PLT levels of RA patients in active period were significantly higher than those of healthy control group; compared with the“deficiency”syndromes of liver and kidney yin deficiency and kidney qi deficiency and cold，the DD，Fbg，and PLT levels and other“excess”syndromes of damp heat blockade，cold dampness blockade，blood stasis blockade are more significantly increased.The levels of DD and Fbg in RA patients are significantly positively correlated with disease，and PLT is also positively correlated with RA disease，but the correlation is comparatively low.Conclusion：The content of coagulation/fibrinolysis indexes such as DD，Fbg，PLT and other excess syndromes in RA damp-heat and stasis，stasis and blood blockade is significantly higher than the deficiency syndromes of kidney qi deficiency and cold type，indicating dampness，heat，stasis and other excess pathogen are closely related to the development of RA coagulation/fibrinolysis system abnormalities and microcirculation disorders.DD and Fbg may become new monitoring indicators of RA disease activity.

Keywords Rheumatoid arthritis; TCM syndrome type; Syndrome elements; Coagulation/fibrinolysis indicator; Inflammatory response; Hypercoagulable state;Disease activity; Correlation study

中圖分类号：R241文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.026

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是风湿免疫科最常见的疾病之一，以对称性的小关节病变為特点，多缓慢进展、病程冗长，严重者可致残[1-3]。因其关节多见疼痛、肿胀、畸形，故可归属中医学“尫痹”范畴，病因以风、寒、湿、热、痰、瘀为主，各种因素常兼杂致病[4]。近年来有学者报道，RA患者的关节腔内可发现纤维蛋白的沉积，且血清D-二聚体（DD）等凝血指标有异常升高，提示RA患者的体内可能存在凝血/纤溶系统功能异常[5-6]，这为我们从凝血机制异常的角度探讨RA病情活动的特点提供了初步依据。故本研究从RA凝血机制异常的角度出发，选取DD、纤维蛋白原（Fbg）、血小板计数（PLT）作为观察指标，研究不同中医证型、疾病活动度的RA患者之间凝血/纤溶指标的差异，探讨RA血液高凝状态与中医学“寒、热、湿、瘀”等病邪的关系，以期为中医药改善RA微循环障碍，防治血管炎等系统并发症提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年8月至2015年1月中国中医科学院西苑医院风湿病科收治的活动期RA患者209例作为研究对象，此外于同期体检科健康体检人群中筛选健康对照组20例。RA组年龄26～69岁，平均年龄（54.23±10.83）岁，男51例，平均年龄（58.69±9.62）岁，女158例，平均年龄（52.80±10.83）岁。健康组年龄32～59岁，平均年龄（49.20±12.28）岁，其中男4例，平均年龄（43.00±11.46）岁;女16例，平均年龄（50.75±12.32）岁。2组年龄及性别比较，差异无统计学意义（P>0.05）。具有可比性。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：采用1987年美国风湿病学会（ACR）颁布的RA诊断标准：1）晨僵至少1 h，持续至少6周;2）3个或3个以上关节肿，持续至少6周;3）腕、掌指关节或近端指间关节肿，持续至少6周;4）对称性关节肿，持续至少6周;5）手X线的改变;6）皮下结节;7）类风湿因子（RF）阳性，滴定度>1∶32。以上7条中具备4条或4条以上即可确诊RA。

RA病情活动度判定标准：28个关节的疾病活动评分（DAS28）。

DAS28=0.56×TJC+0.28×SJC+0.7×In（ESR）+0.014×PG，

其中，TJC=压痛关节计数（0～28），SJC=肿胀关节计数（0～28），红细胞沉降率（ESR，mm/h），PG=患者总体健康评估（VAS≤100 mm）。根据上述公式计算得分评估疾病活动度：≤2.6分者定义为病情缓解;2.6～3.2分者定义为低活动度;3.2～5.1分者定义为中活动度;>5.1分者定义为高度活动。本研究研究对象为活动期RA，故选取得分>2.6分者。

中医证型判定标准：参照2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）·中药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》[7]，分为寒湿痹阻、瘀血痹阻、湿热痹阻、肝肾阴虚、肾气虚寒共5个证型，每个证型依据相应主症、次症及舌脉判定，具备3条主症、2条次症以及舌脉者即可诊断。

1.3 纳入标准

1）符合1987年ACR分类标准者，以疾病活动度属于活动期者。2）RA组符合中医证候判定标准者。3）年龄25～70周岁者。4）未合并其他风湿免疫性疾病者，以及无血栓性疾病、感染、肿瘤等其他可造成凝血纤溶异常的疾病者。5）签署知情同意书，依从性好、病例资料采集完整者。

1.4 排除标准

有下列任何一项者予以排除：1）年龄<25岁或>70岁者。2）RA患者合并其他风湿性免疫性疾病者。3）RA患者合并心、脑、肾等重要脏器病变、血栓性疾病、感染、肿瘤、弥散性血管内凝血（DIC）等其他可造成凝血纤溶异常的疾病者，或有严重的精神疾病患者。3）健康对照组中近期有感染、外伤者。4）未签署知情同意书者。

1.5 脱落与剔除标准

有下列任何一项者予以剔除：1）病例资料采集不完整者，信息缺失>20%者。2）依从性差，未完成标本送检者。

1.6 观察指标

入组患者按照中医证候判定标准详细采集病史资料及中医四诊信息，并检测空腹静脉血中的DD、Fbg、PLT水平并进行数据统计分析。

1.7 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件将采集的数据进行分析。由于入组患者的DD、Fbg、PLT值均为非正态分布，故计量资料以中位数M（四分位距IQR）表示，秩均值比较组间大小;不同证型的多组间比较采用非参数Kruskal-Wallis H法检验，若组间整体差异有统计学意义，则进一步以Mann-Whitney U法进行两两比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 证型及证候要素分布情况

中医证型分组方面，209例RA患者中，证属寒湿痹阻者34例，瘀血痹阻者28例，湿热痹阻者例，肝肾阴虚者例，肾气虚寒者18例;此外，在实际临床病例收集时，发现部分患者存在证型相兼情况，如肝肾阴虚合并瘀血痹阻型、湿热合并瘀血痹阻型，湿热夹瘀者28例，阴虚夹瘀者31例。

将本研究出现的7种中医证型分解为寒、热、湿、瘀、阳虚、阴虚6种单一证候要素，并统计每种要素出现的频次，便于分析各种致病因素与RA发病的相关性。在RA发病过程中，湿、热、瘀等实证要素出现的频次多于虚证要素。其中，实证要素中，以湿邪致病最为多见，其次为热邪、瘀邪，单纯寒邪致病较少;虚证要素中，阴虚致病多于阳虚致病。见表1。

2.2 2组患者DD水平比较

209例RA患者当中，有161例的DD水平高于正常值，占总例数的77%。与健康组比较，RA患者的DD水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

RA组中不同证型DD水平差异有统计学意义（P<0.05），DD水平由高到低依次为：湿热夹瘀型、瘀血痹阻型、寒湿痹阻型、湿热痹阻型、陰虚夹瘀型、肝肾阴虚型、肾气虚寒型。进一步组间两两比较发现：肾气虚寒型患者的DD水平明显低于湿热夹瘀、湿热痹阻及瘀血痹阻3型，其余证型两两比较差异无统计学意义（需校正α=0.05/（组数+1）=0.05/（7+1）=0.006 25，即当P<0.006 25时，2组间差异有统计学意义）。见表3。

2.3 各证型Fbg水平比较

209例RA患者当中，有109例Fbg水平高于正常值，占总例数的52.2%。与健康组比较，RA患者Fbg水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

RA组不同证型Fbg水平，差异有统计学意义（P<0.05），Fbg水平由高到低依次为：瘀血痹阻型、湿热夹瘀型、阴虚夹瘀型、寒湿痹阻型、湿热痹阻型、肝肾阴虚型、肾气虚寒型。进一步组间两两比较发现，瘀血痹阻型患者的Fbg水平显著高于肾气虚寒、肝肾阴虚两型，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.4 2组患者PLT水平比较

共有77例患者PLT水平高于正常值，占总例数的36.9%。与健康组比较，RA患者PLT水平明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表6。

RA不同证候类型的PLT水平差异有统计学意义（P<0.05）。其水平由高到低依次为：湿热夹瘀型，瘀血痹阻型，阴虚夹瘀型，寒湿痹阻型，湿热痹阻型，肝肾阴虚型，肾气虚寒型。进一步组间两两比较发现，湿热夹瘀型患者的PLT水平明显高于湿热痹阻、肾气虚寒、肝肾阴虚3型，瘀血痹阻型PLT水平明显高于肾气虚寒型（P<0.006 25）。见表7。

2.5 各证型疾病活动的比较

以类风湿关节炎患者病情评价（DAS28评分）方法评价209例RA患者的疾病活动度，其中高活动度120例，中活动度75例，低活动度14例。各证型的疾病活动度差异有统计学意义（P<0.05），由高到低依次为：湿热夹瘀型，瘀血痹阻型，寒湿痹阻型，阴虚夹瘀型，湿热痹阻型，肝肾阴虚型，肾气虚寒型。进一步两两比较结果显示：肾气虚寒型的病情活动度低于湿热痹阻、寒湿痹阻、瘀血痹阻、阴虚夹瘀、湿热夹瘀5型;肝肾阴虚型病情活动度低于瘀血痹阻、湿热夹瘀两型;湿热夹瘀型病情活动度高于寒湿痹阻、肾气虚寒、肝肾阴虚3型。见表8。

2.6 凝血/纤溶指标与类风湿关节炎患者病情评价（DAS28评分）的相关性

RA患者的血清DD、Fbg水平与病情活动均显著正相关，PLT与RA病情活动亦正相关，但相关性较DD、Fbg低。见表9。

3 讨论

湿、热、瘀是RA活动期最重要的致病要素。RA发病病因复杂，单一证候要素致病者较少，正如《黄帝内经》有云：“风寒湿三气杂至，合而为痹”，发病时多种邪气交着留滞筋脉关节，发为痹证。故本研究进一步将涉及的七种中医证型分解为寒、热、湿、瘀、阳虚、阴虚6种单一证候要素，并统计每种证候要素出现的频次，结果显示，出现频次最多的3种要素依次为湿（108次）、瘀（87次）、热（74次），其次为阴虚（55次）、寒（34次）、阳虚（18次）。各种致病邪气中，以湿邪最为多见，湿性着重黏滞，易合他邪，故各种邪气多挟湿而至，或为寒湿、或为湿热、或为痰湿，留滞关节，导致痹证多缠绵难愈。痹证中人，或痹阻气血筋脉，血行不畅而生瘀血，或日久不愈，正气亏损无力推行血运而致瘀血内生，均说明瘀在RA发生发展过程中起到非常重要的作用。除湿、瘀之外，热性证候要素（热、阴虚）远多于寒性要素（寒、阳虚），究其原因，一是当今社会温室效应明显，气候较古代温暖，湿热邪气多见，而单纯寒邪中人较古代少见，且现代人随着生活水平提高，饮食多肥甘厚腻，素体多热盛、阴亏，寒邪入里易从热化，故而在RA的发病过程中，“热痹”多于“寒痹”。

湿、热、瘀3种要素与RA凝血/纤溶异常密切相关。RA作为一种常见的自身免疫性疾病，滑膜炎及血管炎是其两大病理改变：一方面，滑膜炎可引起关节软骨的破坏，导致关节功能障碍，另一方面，全身血管的炎性反应可导致心、肺、肾等多系统并发症[8-9]。现代研究已证实凝血机制异常与炎性反应的发生存在着密切关系，一方面炎性反应发生时，炎性反应递质致使血管内皮损伤，激活内源性凝血系统导致血栓形成，使血液处于高凝状态，另一方面血栓形成又可促进炎性反应发生[10-12]。

本研究发现，活动期RA患者血液DD、Fbg、PLT水平显著升高，结合现代研究发现的RA关节腔存在大量纤维蛋白沉积，均提示活动期RA患者体内存在微循环异常，血液多呈高凝状态，而这种异常可能与RA全身炎性反应有关[13]。RA病变关节处滑膜表面被含有大量微小动脉、毛细血管的血管翳覆盖，一方面大量的免疫复合物及炎性反应递质的沉积，直接损伤血管内皮，暴露内皮胶原，激活血管内皮细胞，促进炎性反应递质的释放，进一步激活内源凝血系统，促使微小血管内广泛的纤维蛋白及微血栓形成[14，15];另一方面，纤维蛋白原（Fbg）作为一种急性时相蛋白以及重要的凝血因子，此时被肝脏大量合成入血使血液处于高凝状态，此时关节局部的炎性反应则促使上述纤维蛋白（原）等血浆成分渗入关节腔内，使关节腔内产生大量的纤维蛋白沉积，在活化的凝血酶原作用下生成纤维凝块附着于滑膜上，而纤维凝块的沉积又进一步导致了局部炎性反应的加剧。故而活动期RA体内的凝血机制异常与炎性反应存在着密切的关系[16]。

本研究209例RA中，湿热夹瘀、瘀血痹阻、寒湿痹阻等“邪实”证型为主的患者体内，DD、Fbg、PLT水平均高于肾气虚寒、肝肾阴虚等“正虚”证型的患者，尤其是湿热夹瘀、瘀血痹阻型均显著高于肾气虚寒型，而前期研究发现ESR、CRP等炎性反应指标的各证型间差异亦符合这一特点。这又从中医学角度体现了RA凝血系统异常与炎性反应的关系。中医学认为，RA的发病机制当属正虚为本，邪实为标，“正虚”多责之气血、肝肾亏虚，“邪实”多指湿、热、瘀等致病邪气[17-18]。疾病活动期的RA常见周身多关节肿痛加重、晨僵、屈伸不利等症，此时湿、热、瘀等致病邪气痹阻肢体经络关节，正邪交争，“不通则痛”，故RA疾病活动期多见湿热夹瘀、湿热痹阻、瘀血痹阻等证候，此时RA体内炎性反应明显，多种急性时相蛋白、炎性反应递质、免疫复合物沉积于关节腔及血管内，炎性反应明显，激活体内凝血系统产生大量的纤维蛋白，继而引发继发纤溶亢进，导致DD等凝血/纤溶指标升高。而肝肾阴虚、肾气虚寒2种证型的病理特点为正虚为主，正邪交争相对和缓，体内炎性反应相对较弱，故DD、Fbg、CRP水平较低。所以，湿、热、瘀3种致病因素在RA凝血/纤溶系统异常及炎性反应的发生发展有着密切的联系[19]。

DD可能为新的RA病情监测指标。DD、Fbg与RA疾病活动度均显著正相关，尤其是DD对活动期RA诊断的敏感性更高。

综上所述，DD可能成为新的RA的病情监测指标，且联合检测DD、ESR、CRP可大大提高对活动期RA诊断的敏感性。

参考文献

[1]Basu N，Kaplan CM，Ichesco E，et al.Functional and structural magnetic resonance imaging correlates of fatigue in patients with rheumatoid arthritis[J].Rheumatology（Oxford），2019，58（10）：1822-1830.

[2]Pan TD，Mueller BA，Dugowson CE，et al.Disease progression in relation to pre-onset parity among women with rheumatoid arthritis[J].Semin Arthritis Rheum，2020，50（1）：1-6.

[3]Kucharski D，Lange E，Ross AB，et al.Moderate-to-high intensity exercise with person-centered guidance influences fatigue in older adults with rheumatoid arthritis[J].Rheumatol Int，2019，39（9）：1585-1594.

[4]焦树德.类风湿关节炎从尪痹论治[J].江苏中医药，2008，40（1）：5-6.

[5]Tan L，Wang Q，Zeng T，et al.Clinical significance of detecting HLA-DR，14-3-3η protein and d-dimer in the diagnosis of rheumatoid arthritis[J].Biomark Med，2018，12（7）：697-705.

[6]Nakao S，Takata S，Uemura H，et al.Early ambulation after total knee arthroplasty prevents patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis from developing postoperative higher levels of D-dimer[J].J Med Invest，2010，57（1-2）：146-151.

[7]国家食品药品管理局.中药新药临床研究指导原则[S].北京.中国医药科技出版社，2002：115-119.

[8]Ochi J，Mori N，Mori Y，et al.Validating an Empirical Mathematical Model for Dynamic Contrast-enhanced MR Imaging of Hand and Wrist Synovitis in Rheumatoid Arthritis：Correlation of Model Parameters with Clinical Disease Activity[J].Magn Reson Med Sci，2019 Jul 9.

doi：10.2463/mrms.mp.2019-0026.Online ahead of print.

[9]Schmidt T，Najm A，Mussawy H，et al.General synovitis score and immunologic synovitis score reflect clinical disease activity in patients with advanced stage rheumatoid arthritis[J].Sci Rep，2019，9（1）：8448.

[10]Ranucci M，Baryshnikova E.Inflammation and coagulation following minimally invasive extracorporeal circulation technologies[J].J Thorac Dis，2019，11（10）：S1480-S1488.

[11]Wen L，Guo L，Zhang W，et al.Cooperation Between the Inflammation and Coagulation Systems Promotes the Survival of Circulating Tumor Cells in Renal Cell Carcinoma Patients[J].Front Oncol，2019，9：504.

[12]Pertseva T，Kireieieva T，Krykhtina M，et al.Diagnostic role of systemic inflammation，blood coagulation and padua prediction score in lung thrombosis risk estimation in hospitalized patients with community-acquired pneumonia[J].Wiad Lek，2019，72（2）：149-153.

[13]Boissier MC，Semerano L.From coagulation to inflammation：novel avenues for treating rheumatoid arthritis with activated protein C[J].Rheumatology（Oxford），2019，58（10）：1710-1711.

[14]Florez H，Morlà R，Castellanos-Moreira R，et al.Sustained response to rituximab in a TNFi-induced ANCA-vasculitis developed in a patient with rheumatoid arthritis[J].Semin Arthritis Rheum，2018，47（4）：e15-e16.

[15]Muto J，Usami J，Watanabe D.Leukocytoclastic Vasculitis and Dermal Perivascular Hemophagocytosis Associated With Adalimumab Therapy for Rheumatoid Arthritis[J].Am J Dermatopathol，2018，40（1）：57-59.

[16]王勝男，林素仙，姜建昌，等.D-二聚体及血液流变学与类风湿关节炎疾病活动的关系[J].中国社区医师，2014，30（27）：112-113.

[17]周学平，陈岩，李国春，等.从瘀热探讨类风湿关节炎病机演变规律的临床流行病学调查分析[J].中国中医基础医学杂志，2014，20（9）：1222-1224.

[18]陈岩.类风湿关节炎病机理论研究进展[J].山东中医药大学学报，2012，36（1）：78-80.

[19]王林，杨惠民，李贞玉，等.类风湿关节炎中医证型与血浆D-二聚体水平的临床观察[J].环球中医药，2015，8（2）：134-137.

（2019-05-29收稿 责任编辑：杨觉雄）