多种生物标志物与社区获得性肺炎严重程度的相关性分析

芦烨 陈愉 赵立

中国医科大学附属盛京医院呼吸与危重症医学科，沈阳110004

社区获得性肺炎 (community acquired pneumonia，CAP)是常见的威胁人类健康的感染性疾病[1]，重症CAP 病情常迅速进展，而延误重症患者的治疗时机将会显著增加其病死率。肺炎严重指数 (pneumonia severity index，PSI)评分是临床应用较广泛的的评估病情严重程度及预后的评分系统[2]，PSI评分能较为准确的预测CAP 患者30 d的病死史率[3]，PSI分级越高的肺炎患者病情越重、预后越差、病死率越高。近年来越来越多对CAP病情评估的研究集中在生物标志物方面，生物标志物被视为传统评分系统的重要补充。本研究通过回顾性分析CAP 患者的多类型生物标志物指标，探讨生物标志物与CAP的病情严重程度关系，为评估CAP病情的严重程度提供有利的理论依据。

1 对象与方法

1.1 一般资料 收集2017年1月至2017年12月在中国医科大学附属盛京医院呼吸内科住院的409例CAP 患者的临床资料，其中男195 例，女214例，年龄(50.03±21.12)岁。纳入标准：所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会制定的2016版《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》中的CAP诊断标准[4]。排除标准：怀疑或合并肺部恶性肿瘤、怀疑活动性肺结核、医院获得性肺炎、免疫缺陷性疾病。本研究通过中国医科大学附属盛京医院伦理委员会审批(2018PS439K)。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过查阅电子病历的方法收集患者的性别、年龄、合并症情况 (心脑血管疾病、糖尿病、慢性肺部疾病、肿瘤)。

1.2.2 实验室检查 收集患者入院后首次静脉血中性粒细胞与淋巴细胞比值 (neutrophillymphocyte count ratio，NLR)、红细胞分布宽度(red cell distribution width，RDW)、血小板分布宽度、C-反应蛋白、降钙素原、前白蛋白、胱抑素C、乳酸脱氢酶、空腹血糖、纤维蛋白原含量、D-二聚体、肌钙蛋白I等指标。

1.2.3 PSI评分及分组 参照1997年美国胸科协会和美国国家卫生保健政策研究所提出的PSI评分标准[5]，按照分值高低分为5个等级。即Ⅰ～Ⅱ级(≤70 分)，Ⅲ级 (71～90 分)，Ⅳ级 (91～130分)，Ⅴ级 (＞130 分)。Ⅰ～Ⅲ级患者归为低危组，Ⅳ～Ⅴ级患者归为中高危组。

1.2.4 统计学分析 应用SPSS 24.0软件对数据进行统计学分析。非正态分布计量资料以M(QR)表示，组间比较采用轶和检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。2组比较差异有统计学意义的指标进行多因素logistic回归分析，并对独立危险因素进行受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)分析，利用ROC曲线坐标及约登指数判定最佳诊断截值。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基线资料 合并糖尿病比例在2组间差异有统计学意义(χ2=8.931，P =0.003)。低危组和中高危组患者在NLR、RDW、血小板分布宽度、C-反应蛋白、降钙素原、前白蛋白、胱抑素C、乳酸脱氢酶、肌钙蛋白I、D-二聚体水平方面比较，差异均有统计学意义 (P 值均＜0.05)。2组间空腹血糖、纤维蛋白原含量水平比较，差异均无统计学意义(P 值均＞0.05)。见表1。

2.2 发生中高危肺炎的多因素Logistic回归分析 以上单因素分析中差异有统计学意义的因素作为自变量，以是否发生中高危肺炎为因变量，进行二分类Logistic回归分析，最终NLR、RDW 及胱抑素C是发生中高危CAP的危险因素(P 值均＜0.05)。见表2。

2.3 ROC 曲线分析 绘制单独3 项指标NLR、RDW、胱抑素C及联合3项指标诊断中高危CAP效能的ROC 曲线，曲线下面积 (area under the curve，AUC)分 别 为0.777、0.727、0.853 和0.903。其中联合指标的敏感度为92.0%，特异度为75.5%。见表3、图1。

表1 2组患者的基线资料 [M(QR)]

表2 中高危社区获得性肺炎的多因素Logistic回归分析

表3 各指标及联合指标的受试者工作特征曲线参数比较

图1 各指标单独及联合诊断中高危社区获得性肺炎的受试者工作特征曲线图

3 讨论

CAP是常见的呼吸系统疾病，对CAP病情严重程度及预后作出快速、准确的评估尤为重要。PSI评分是目前推导及验证过程最严密的预测CAP预后的方法，也是目前临床应用最广泛的评估CAP严重程度的评分方法。但PSI评分所需计算指标较多、过程较为冗长，不利于临床医师快速识别重症CAP患者。近年来越来越多的生物标志物被用于CAP的病情评估中，生物标志物具有简单快速、客观性强的优点，因此越来越被临床所重视。既往已有多项针对血细胞指标、生化指标、心血管疾病指标、炎症指标、凝血指标在CAP 的诊断、病情评估、预后评估等方面的研究，但多为单个或单一类型指标研究。而本研究探讨了多类型指标与CAP患者的病情严重程度的关系，为临床诊疗提供参考。

有研究显示，合并糖尿病是影响CAP 严重程度的危险因素，CAP 合并糖尿病患者病死率高[6-7]，非糖尿病CAP预后优于糖尿病患者，本研究发现在低危组与中高危组中，2组间合并糖尿病比例差异有统计学意义 (P ＜0.05)。既往研究显示高血糖值也预示着不良预后，但本研究中2组间空腹血糖值差异无统计学意义 (P ＞0.05)，因部分危重患者未采集空腹血糖值，可能与中高危组样本量较少有关。

本研究结果显示2组间NLR、RDW、血小板分布宽度、C-反应蛋白、降钙素原、前白蛋白、胱抑素C、乳酸脱氢酶、D-二聚体，肌钙蛋白I水平比较，差异均有统计学意义 (P 值均＜0.05)，与既往多项相关研究结论相符。多因素Logistic回归分析显示，NLR、RDW、胱抑素C 是发生中高危CAP的危险因素。进一步分析各指标及联合指标的ROC特征，发现联合指标的AUC最大(AUC=0.903，95%CI：0.861～0.944，P ＜0.001)，敏感度为92.0%，特异度75.5%。在单个指标的ROC参数比较中，胱抑素C 的敏感度及特异度最高，分别为80.0%、80.3%。NLR、RDW 和胱抑素 C 截 断 值 分 别 为6.563、13.350% 和1.165 mg/L。NLR、RDW 及胱抑素C 在临床获取方便、快捷，不失为识别中高危CAP的良好工具。NLR 是反映中性粒细胞和淋巴细胞之间平衡关系的指标，既往有国外研究显示，NLR 对CAP严重程度的预测具有价值[8]。有前瞻性研究显示NLR 是预测CAP 长期及短期死亡率的可靠指标[9]，在预测30天死亡率方面NLR优于CURB-65及PSI评分[10]。RDW 是反映红细胞体积的异质性指标。肺炎的发生伴随了炎症反应，反应过程中释放的大量炎症因子可能抑制了促红细胞生成素介导的红细胞成熟过程，最终导致不成熟红细胞进入外周血，促使RDW 升高。国内外已有多项研究显示RDW 与CAP严重程度及预后相关[11-14]。胱抑素C是评估早期肾损伤的灵敏指标，近年来有研究发现胱抑素C 与呼吸系统疾病关系密切，已有研究发现CAP患者血清胱抑素C 水平高于正常人群[15]，有国内研究证实胱抑素C 可作为评估肺炎严重程度的生物标志物[16]。联合NLR、RDW、胱抑素C三项指标对中高危CAP 诊断具有较高敏感度及特异度，既往研究多集中于评估单一生物标志物对CAP病情评估的价值，然而单一生物标志物难以全面准确地反映疾病的病理生理过程，本研究发现联合应用生物标志物NLR、RDW 及胱抑素C 对评估CAP严重程度具有较更好的临床价值。

既往多项研究显示C-反应蛋白、降钙素原、D-二聚体及肌钙蛋白I对于评估CAP 病情严重性具有临床价值[17-21]，但也有前瞻性研究未能发现以上指标与CAP病情严重性的关系。就当前研究结果而言，上述指标对CAP 病情严重程度评估意义尚无定论，有待进一步研究加以明确。

如何早期快速精准识别中高危CAP患者始终是呼吸科医师面临的巨大挑战。本研究探索了多种类型生物标志物对中高危CAP 的诊断意义，以期研究结果对重症CAP 患者的诊断及治疗提供有利的支持依据。本研究为单中心研究，样本量较小，且为回顾性研究，因此研究结论还需大样本、多中心的前瞻性研究来进行进一步验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突