脑淀粉样血管病的临床研究进展

由春梅 孙文静 黄流清 方琪

(1海军军医大学第三附属医院神经内科，上海 200438；2苏州大学第一附属医院神经内科)

脑淀粉样血管病(CAA)是一个年龄相关的脑小血管病，此病有反复脑出血等风险，虽经治疗会遗留肢体瘫痪、智能下降等影响其生活质量，严重可危及生命。目前此病具体发病机制不详，主要考虑与β-淀粉样蛋白(Aβ)生成过多、清除障碍有关，临床表现多样，如短暂性局灶性神经系统症状发作，易误诊为短暂性脑缺血发作，但两者治疗上截然不同，如果对CAA患者进行抗血栓治疗，增加其脑出血风险，故临床上有必要对其进行识别，且其影像学磁共振成像(MRI)上有多种表现，诊断主要是依靠改良Boston标准，治疗上权衡利弊应用抗血小板聚集、他汀类药物，本文主要介绍其多种临床表现、影像特征、治疗，拟提高临床医生对其识别。

1 发病机制

CAA特征是Aβ沉积在皮层和软脑膜血管管壁上，主要累及小、中动脉、微动脉、毛细血管、静脉〔1〕,CAA最初发生在脑膜血管上〔2〕，而阿尔茨海默病(AD)是Aβ沉积在脑实质上，β-淀粉样前体蛋白被蛋白水解酶切割产生Aβ，AD主要产生Aβ42，而CAA主要产生Aβ40。CAA根据Aβ沉积位置，分为CAA 1型和 2型，2型更常见，1型Aβ沉积在皮层的毛细血管、软脑膜和皮层的动脉、小动脉、静脉、小静脉，2型无Aβ沉积在皮层毛细血管，CAA 1型和载脂蛋白(Apo)Eε4 等位基因相关，CAA 2型和ApoEε2等位基因相关〔3〕。但Matsuo等〔4〕研究未发现CAA 1型和2型与ApoE等位基因相关。

1.1遗传性CAA CAA分为遗传性和散发性，遗传性CAA发病年龄早，目前发现遗传性CAA〔5〕有遗传性脑出血伴淀粉样变性dutch 型(HCHWA-D)、Icelandic型、Italian型等，HCHWA-D是常染色体显性遗传性疾病，由21号染色体淀粉样前体蛋白基因的点突变(Glu693Gln 突变)引起；冰岛型是2号染色体上半胱氨酸蛋白酶抑制剂C基因突变(Glu693Gly)；意大利型是Aβ22的位置上Glu693Lys突变引起。

1.2散发性CAA 具体发病机制未明，目前研究主要与Aβ生成过多、清除障碍有关。

1.2.1Aβ生成过多 在CAA发病较早的患者中，可能是淀粉样前体蛋白变异或重复，导致Aβ在软脑膜血管壁过度生成和沉积。Keable等〔6〕研究显示巢蛋白2随着年龄的增加而增加，而在CAA患者中减少，巢蛋白2能够抑制Aβ聚集〔7〕。有研究显示Aβ最初沉积在动脉中膜基底膜，首先替代平滑肌细胞，然后替代结缔组织，由局部替代全部，Aβ逐渐累及整个动脉壁〔6〕。

1.2.2Aβ清除障碍 脑部没有淋巴血管，脑部的液体和可溶性物质通过毛细血管和动脉的基底膜排出到蛛网膜下腔和颈部淋巴结，沿动脉软膜-神经胶质构成的基底膜通过脑脊液向对侧流入脑实质。提示中脑动脉软膜-神经胶质构成的基底膜较厚，允许更多的蛛网膜下腔中物质向对侧流入脑实质〔8〕。并且该过程取决于星形胶质细胞终足上水通道蛋白4表达，该过程被称为溶质以类淋巴形式进入脑实质,水通道蛋白4基因的缺失抑制了可溶性Aβ清除，表明该途径可能从中枢神经系统清除Aβ〔9〕。沿着血管和内皮途径的Aβ清除受损和细胞外Aβ降解失败可能是CAA发病的关键〔10〕。

2 临床表现

HCHWA-D患者多无脑血管病危险因素，临床特征是反复脑出血、认知功能下降，首次脑出血后远期预后比散发性CAA更差〔11〕。CAA脑出血主要见于脑叶、皮质、皮质-皮质下(包括小脑)的单发或多发性出血；随着出血量大小、位置不同，临床表现多样，如无症状、癫痫、头痛、一过性神经症状、偏瘫等，严重危及生命。但CAA和腔隙性脑梗死非典型相关〔12〕；CAA亦有神经心理学损害〔13〕：最常见是感知速度、情节记忆、语义记忆、注意力、执行功能及全部认知障碍，可有人格改变、行为障碍和抑郁症等精神症状。Wermer等〔14〕亦发现，CAA可累及多个认知领域，尤其是执行功能、加工速度，且CAA患者在脑出血后更容易出现痴呆。短暂性局灶性神经系统症状发作(TFNEs),又称为淀粉样发作，其临床表现〔15〕可分为阳性症状(闪光样扩散性感觉异常、单眼视物闪光感、视物不清或肢体抖动)和阴性症状(“短暂性脑缺血发作”样突然发作的肢体无力、语言障碍或视力丧失)，上述症状在24 h内完全缓解，除CAA外无其他原因可以解释(如脑结构损伤、颅外或颅内血管狭窄等)。淀粉样发作亦可表现为类似晚发性偏头痛，发作性视觉闪光、伴或不伴头痛〔16〕。

3 影像学

MRI T2加权梯度回波(T2* GRE)和磁敏感加权成像(SWI)等对于CAA有重要诊断价值，影像学常表现为脑叶出血、皮层、皮层下微出血(CMBs)、皮层表面铁沉积(cSS)、凸面蛛网膜下腔出血(cSAH)、皮层微梗死(CMIs)、脑白质高信号、半卵圆中心区血管周围间隙扩大等。van Rooden等〔17〕dutch型突变携带者进行MRI征象与认知的研究支持上述影像表现，出现CAA症状前患者微梗死和脑白质高信号更为普遍，CAA症状患者在所有认知领域表现较差。Wermer等〔14〕研究发现遗传性CAA首要征像是MRI上脑白质的病变、CMIs、枕部血管反应性受损，新的非脑出血标志物是MRI可见半卵圆中心血管周围腔隙扩大、脑叶腔隙灶、皮层萎缩。

3.1CAA患者脑出血影像学表现

3.1.1脑出血 CAA患者在MRI T2*GRE或SWI表现为相应的低信号病灶。CAA患者脑叶出血主要位于顶、枕叶〔18〕。蛛网膜下腔延伸和脑出血边界不规则是CAA脑出血的常见影像特征〔19〕。

3.1.2CMBs 局灶性脑叶CMBs和cSS是CAA的特征性标记。Jang 等〔20〕研究发现局灶性多脑叶CMBs和整个皮质变薄独立相关，而cSS主要与双侧额叶区域的皮质变薄独立相关。局灶性多脑叶CMBs与所有认知领域受损相关，如注意、视觉空间、记忆和额叶执行功能等，而CSS与注意力和额叶功能障碍相关。且CAA CMBs与高血压致CMBs影像上不同，脑部中心灰质微出血多见于晚期高血压患者,Lee等〔21〕发现CAA中皮质-皮质下CMBs的数量高于晚期高血压，晚期高血压CMBs多见于颞枕叶，而CAA多见于顶叶。

3.1.3cSS 是CAA患者在中枢神经系统表层含铁血黄素的沉积，在MRI T2 *GRE或SWI上表现为沿着脑沟线状低信号，而cSS在SWI上表现比T2*GRE更广泛、更显而易见〔22〕。但是Pichler〔23〕发现正常老年人可能会有cSS，ApoEε2等位基因在cSS患者中更常见，cSS、淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(PET)阳性(增加的脑淀粉样蛋白沉积)联合ApoEε2基因型支持CAA。

3.1.4cSAH Calviere等〔24〕研究发现急性cSAH在液体衰减反转恢复(FLAIR)表现一个或多个大脑凸面皮层脑沟的高信号，在T2*GRE具有相应的低信号。而cSS在T2*GRE表现幕上脑沟两侧表面低信号，呈轨道状外观，FLAIR没有相应的高信号。cSS和急性cSAH的分布可分为局灶性(局限于≤3个脑沟)或播散性(≥4个脑沟)。急性cSAH在所有患者中都将逐渐演变成cSS。80%的TFNEs患者表现急性cSAH。Raposo等〔25〕研究发现cSAH患者主要表现为TFNEs，在 cSAH患者中cSS的发生率明显高于脑出血患者。且cSS与急性cSAH独立相关，提示cSAH可能参与CAA 中cSS的发病机制。

3.2CMIs Kövari等〔26〕研究发现CAA通常与枕叶CMIs相关。Niwa等〔27〕研究发现：在FLAIR和3D-双反转恢复(DIR)上，小的皮层高信号病变是CMIs的可能性大，在T2 *GRE和SWI上，小的低信号病变对应的是CMBs。对10例CAA患者脑组织(5例诊断为AD伴CAA，3例路易体痴呆伴CAA，2例仅患CAA)检查，发现在CAA患者中总共观察到48个CMIs和6个脑叶CMBs。

3.3脑白质病变 CAA患者在MRI T2、FLAIR序列皮质下或脑室周围白质高信号即脑白质高信号。无论是否存在脑叶出血，脑后部白质高信号分布已证实为CAA独立预测因子〔28〕。

3.4血管周围间隙扩大 Charidimou等〔29〕研究发现在CAA脑出血患者在半卵圆中心血管周围间隙扩大更常见，且与脑叶CMBs和cSS相关，而基底节区血管周围间隙扩大占优势的患者与高血压性动脉病致脑出血相关。

CAA患者行PET检查：淀粉样蛋白示踪剂可在体内检测到Aβ沉积，这种非创伤性方法可检测CAA的分子标记。淀粉样蛋白PET显像具有一定的诊断效用：如果是阴性有助于排除CAA，但如果是阳性的，与早期AD的区别是有难度的〔30〕。

4 脑脊液标志物

CAA可能由于脑组织中Aβ清除受损而产生，故有学者以期待发现此病脑脊液中的分子生物标志物。van Etten等〔31〕在HCHWA-D突变携带者未出现临床症状之前发现脑脊液CSF Aβ40和Aβ42降低，提示在CAA发病早期，这两种物质沉积在血管管壁上，故CSF Aβ40和Aβ42可作为CAA临床前生物标志物。Renard等〔32〕研究发现可能或很可能CAA中Aβ42显著低于对照组，但略高于AD组(差异不显著)，CAA中Aβ40显著低于AD，提示在临床上Aβ40可能区别CAA和AD，CAA组t-tau和p-tau高于对照组，但低于AD组。一项系统检索PubMed的meta分析〔33〕亦支持以上观点，提示脑脊液中Aβ42、Aβ40、t-tau和p-tau可作为CAA分子标志物，但需在大样本CAA患者中深入研究。

5 诊 断

既往CAA诊断依靠清除的血肿、脑组织活检、尸检后，20世纪90年代出现了以影像为基础的很可能CAA的Boston诊断标准。最初CAA的Boston诊断标准是在1995年提出的，在2001年Knudsen等〔34〕制定Boston诊断标准，是基于脑叶、皮质或皮质-皮质下脑叶出血、cSS的特征，在2010年Linn等〔35〕提出CAA修订Boston诊断，目前一直在用的都是这个诊断标准。Boston改良诊断标准是把皮质表面铁沉积引入到很可能和可能CAA诊断中，见表1。最近，LINCHPIN应用CT特征和ApoE基因型来识别CAA脑出血，发现CAA与蛛网膜下腔出血、脑内出血伴有指状突起、ApoEε4相关，且这三项对CAA脑叶出血具有极好的预测力〔36〕，但需进一步验证。

表1 2010年Boston改良诊断标准

6 治 疗

迄今为止，没有针对CAA特异性治疗，很多抗Aβ免疫疗法在AD患者中无效，可能是由于Aβ在脑血管排出途径中沉积导致进一步损伤血管、加重CAA〔9〕。目前CAA患者的长期管理主要集中在血压管理和避免抗血栓药物(权衡利弊)，预防再发脑出血和痴呆〔12〕。 Block等〔37〕研究70%的脑梗死患者溶栓后出血证实为CAA患者，而对照组只有22%为CAA患者,严格控制高血压可降低很可能CAA患者脑出血风险达77%，而CAA脑叶出血后应用他汀药物使临床上再发脑出血的风险从14%增加到22%。但Reuter等〔38〕应用APP23转基因小鼠研究发现予以阿托伐他汀食物后短期脑微出血没有增加，但没有长期服用阿托伐他汀的观察。

综上，应重视CAA多种临床表现及影像检查技术选择，避免易误，在这类脑血管病治疗中需权衡利弊进行抗栓治疗，避免反复脑出血发生。