血清泛素耦联酶2C、缺氧诱导因子1α水平与脑胶质瘤患者临床病理参数及预后的关系

苑兵舰 郭双磊 陈小兵 丁炳谦 徐晨阳 刘红林

(河南大学淮河医院神经外科，河南 开封 475000)

脑胶质瘤属于临床上较为常见的中枢神经系统肿瘤，其发病率占所有颅内肿瘤的35%～50%，该病约有60%患者为恶性胶质瘤，预后较差，严重影响了患者的生命健康〔1,2〕。迄今为止，临床上治疗脑胶质瘤以手术切除为主，以放疗、化疗及生物治疗等综合疗法为辅，但临床疗效并不十分理想〔3〕。而早期有效的诊断且及时治疗对提高胶质瘤患者的临床生存率，改善预后具有极其重要的意义。泛素耦联酶(UBE)2C是与脑胶质瘤的发生、发展密切相关的一种基因，具有较高的差异性表达，且在脑胶质瘤细胞的侵袭过程中发挥着至关重要的作用〔4〕。缺氧诱导因子(HIF)-1α属于肿瘤组织中缺氧状态下的一种转录因子，主要参与脑胶质瘤的浸润过程，并在其中发挥着一定的调节作用〔5〕。本研究探讨血清UBE2C、HIF-1α水平与脑胶质瘤患者临床病理参数及预后的关系。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2015年4月至2018年4月河南大学淮河医院脑胶质瘤患者86例作为观察组，纳入标准：①观察组符合《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》〔6〕中所制定的相关标准，且经病理检查及头颅CT检查确诊；②Karonfsky功能状态(KPS)评分主要是根据文献〔7〕进行评定；③入院前患者未接受任何临床干预措施；④所有患者知情同意，且经医院伦理委员会批准。排除标准：①伴有精神系统疾病者；②合并心、肝、肾等脏器功能严重障碍者；③伴有其他类型脑病者；④无法配合随访者。男55例，女31例，年龄44～67〔平均(54.24±6.28)〕岁；肿瘤直径：<5 cm 48例，≥5 cm 38例；肿瘤部位：脑室39例，脑实质47例；临床TNM分期：Ⅰ～Ⅱ期41例，Ⅲ～Ⅳ期45例；KPS评分：<70分62例，≥70分24例。同期健康体检者80例作为对照组，男51例，女29例，年龄43～68〔平均(53.58±7.02)〕岁。两组性别比及平均年龄等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间均衡可比。

1.2血清UBE2C、HIF-1α水平检查 观察组于入院次日清晨、对照组于体检当日采集空腹静脉血5 ml，3 000 r/min离心10 min，离心半径13.5 cm,取血清保存于-80℃冰箱中待检，采用酶联免疫吸附试验测定，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，具体操作严格按照试剂盒说明书进行。

1.3病例资料分析 分析脑胶质瘤患者年龄、性别、肿瘤直径、肿瘤部位、临床分期、KPS评分等临床病理参数与血清UBE2C、HIF-1α水平的关系。

1.4随访情况 对脑胶质瘤患者进行为期1年的随访，根据患者是否存活将其分为存活组及死亡组，对比两组血清UBE2C、HIF-1α水平。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组血清UBE2C、HIF-1α水平比较 观察组血清UBE2C、HIF-1α水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组血清UBE2C、HIF-1α水平比较

2.2脑胶质瘤患者临床病理参数与血清UBE2C、HIF-1α的关系 临床TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、KPS评分≥70分患者的血清UBE2C、HIF-1α水平均显著低于临床TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、KPS评分<70分患者，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 脑胶质瘤患者临床病理参数与血清UBE2C、HIF-1α水平的关系

2.3观察组存活和死亡患者血清UBE2C、HIF-1α水平比较 经治疗后存活48例，死亡38例，存活患者的血清UBE2C、HIF-1α水平显著低于死亡患者(P<0.05)，见表3。

表3 观察组存活和死亡患者血清UBE2C、HIF-1α水平比较

3 讨 论

脑胶质瘤发病机制较为复杂，具有临床治疗效果差、恶性度较高、易复发、成浸润性生长等特点〔8〕。由于脑胶质瘤细胞可无限增殖及侵袭性生长，从而导致其在形成过程中，胶质瘤细胞与周围正常脑组织无明显界限，肿瘤向脑组织外呈指状生长并破坏脑组织，使得临床界定肿瘤范围难度增大〔9〕。仅通过手术治疗很难达到根治性切除的效果，预后较差，且具有较高的复发率，严重影响患者的生活质量及生命安全〔10,11〕。而早期发现可降低手术难度，提高治疗效果。因此，寻找一种有效的指标对脑胶质瘤进行早期有效的诊断，并予以合理的治疗，是改善患者预后的重要途径。

UBE2C属于泛素结合酶家族成员之一〔12〕。目前研究认为，泛素-蛋白酶系统主要由泛素、泛素活化酶、泛素耦联酶、泛素连接酶、慢速解离酶等组成，UBE2C是重要的耦联酶，主要是在细胞有丝分裂中期向后期转变过程中发挥至关重要的作用〔13,14〕。研究表明，UBE2C可导致细胞染色体不稳定性增加，细胞有丝分裂增加，并参与肿瘤发生与发展〔15〕。而HIF-1α属于缺氧应答调控因子，亦是肿瘤细胞适应低氧条件的一种转录激活调节因子，可有效结合缺氧反应元件，进一步促进多基因的表达，对肿瘤的浸润及转移过程中具有重要作用〔16〕。本研究结果表明血清UBE2C、HIF-1α水平的升高与脑胶质瘤的发生、发展可能密切相关。UBE2C可能通过促进脑胶质细胞有丝分裂，导致细胞恶性病变〔17〕。而HIF-1α则通过结合缺氧反应元件，进一步促进多基因的表达。此外，本研究结果充分说明了血清UBE2C、HIF-1α水平与脑胶质瘤患者的恶性程度存在一定相关性，随着两项指标水平的不断升高，患者的恶性程度也逐渐加重，提示血清UBE2C、HIF-1α水平可能在脑胶质瘤的浸润、转移中发挥至关重要的作用，可能成为脑胶质瘤不良预后评估的有效指标。研究报道显示〔18〕，在正常生理状态下UBE2C表达较低，而提高机体的UBE2C水平可有效促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及减少肿瘤细胞凋亡。另有研究报道通过免疫组织化学及分子生物学等方法证明了HIF-1α在脑胶质瘤组织中具有高表达，并可通过促进新生血管形成，从而在肿瘤细胞的侵袭中起到调节作用〔19,20〕。本研究结果提示血清UBE2C、HIF-1α水平和脑胶质瘤患者的病程进展密切相关，可成为临床上评估患者预后效果的可靠指标。同时也提示在临床工作中可能通过对血清UBE2C、HIF-1α水平进行有效控制，从而达到治疗脑胶质瘤，改善患者预后的目的。