血清sST2及TIMP-1、TIMP-2水平与慢性心力衰竭患者临床预后的相关性

杨小凤 胡蓉 黄璜 曹桢 曹胜兰 许勇

(成都中医药大学附属医院心内科，四川 成都 610000)

慢性心力衰竭(心衰)主要是由于心血管疾病造成心肌原发性损伤和血流动力学负荷过重，继而引起心功能异常，该病治疗困难，易反复发作，预后较差，病死率较高〔1，2〕。多项文献报道，慢性心衰通常伴随心肌结构、心肌容量和心肌纤维化的改变，这种心室重构是影响慢性心衰患者近期和远期预后的重要因素〔3，4〕。近年来，血清可溶性基质裂解素(sST)2及金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)-1、TIMP-2作为新型的心衰标志物，与心室重构密切相关，有关sST2及TIMP-1、TIMP-2与慢性心衰的研究已成为临床热点。目前国内相关研究较少，sST2及TIMP-1、TIMP-2对于慢性心衰诊断和预后评估的研究认识尚不充分，本研究旨在探讨sST2及TIMP-1、TIMP-2与慢性心衰的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2020年1月成都中医药大学附属医院收治的慢性心衰患者125例。纳入标准：符合慢性心衰的诊断标准〔5〕，且为左心衰；既往有冠心病、高血压性心脏病、老年退行性心瓣膜病、扩张型心肌病；根据美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：急性爆发性心肌炎；心肌代谢障碍性疾病；肺源性心脏病导致的右心衰；合并恶性肿瘤、脑卒中、肝肾功能不全、免疫系统疾病、精神病等。125例慢性心衰患者(心衰组)中，男73例，女52例；年龄60～80岁，平均(68.25±8.07)岁；心功能Ⅱ级30例，Ⅲ级58例，Ⅳ级37例；既往病史：冠心病62例，高血压性心脏病31例，老年退行性心瓣膜病14例，扩张型心肌病18例。选取同期我院体检的心功能正常且无心脏病的老年人群60例为健康对照组。本研究获得医院伦理委员会批准，每例患者签署知情同意书。

1.2方法 (1)收集心衰组与对照组的性别、年龄、体重指数、血压、基础心率等一般资料。(2)实验室指标：于心衰组入院时、对照组体检时，空腹采集静脉血，以双抗体夹心法测定血清总胆固醇、N末端B型利钠肽(NT-proBNP)水平，以胶乳增强免疫比浊法测定血清高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，以胶体金法测定血清心肌肌钙蛋白水平，均严格按照说明书检测。(3)超声心动图检查：于心衰组入院时、对照组体检时，检测左室射血分数(LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)。(4)sST2：于心衰组入院时和治疗后出院时、对照组体检时，以酶联免疫吸附试验测定血清sST2水平。(5)TIMP-1和TIMP-2：于心衰组入院时和治疗后出院时、对照组体检时，以双抗体夹心法测定血清TIMP-1和TIMP-2水平。

1.3治疗和随访 所有心衰患者进行规范化治疗〔6〕，常规给予血管紧张素转化酶抑制剂或受体拮抗剂(ACEI/ARB)，若心功能为Ⅱ～Ⅲ级可给予血管紧张素受体和脑啡肽酶抑制剂(ARNI)代替ACEI/ARB；对于体液潴留过多患者给予利尿剂；心衰合并糖尿病患者给予醛固酮受体拮抗剂；若患者应用上述药物后，LVEF<35%的窦性心律可增加使用伊伐布雷定；患者病情稳定后长期给予ACEI和β受体阻滞剂预防和延缓心衰再次发生。从患者治疗后出院起进行1年随访，观察患者不良预后，包括心衰再次发作住院及心衰导致的死亡事件。经过1年随访，观察到92例预后良好、33例预后不良(心衰再次发作33例，导致死亡4例)。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验、χ2检验、Pearson相关性分析，以受试者工作特征(ROC)曲线分析评估各指标的灵敏度和特异度。

2 结 果

2.1入院时心衰组与对照组基线资料比较 心衰组与对照组性别、年龄、体重指数、血清总胆固醇水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。心衰组收缩压、舒张压、基础心率均明显高于对照组(P<0.05)，血清NT-proBNP、hs-CRP、肌钙蛋白水平均明显高于对照组(P<0.05)，LVEF明显低于对照组(P<0.05)，LVEDD和LVESD明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 心衰组与对照组基线资料比较

2.2入院时心衰组与对照组血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比较 心衰组血清sST2水平明显高于对照组(P<0.05)，TIMP-1、TIMP-2水平明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 心衰组与对照组血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比较

2.3入院时血清sST2、TIMP-1、TIMP-2与心功能分级、NT-proBNP、LVEF的相关性 血清sST2与心功能分级、NT-proBNP呈正相关(r=0.623、0.420，均P=0.000)，与LVEF呈负相关(r=-0.439,P=0.000)。TIMP-1、TIMP-2与心功能分级(r=-0.384、-0.521)、NT-proBNP(r=-0.341、-0.387)呈负相关(均P=0.000)，与LVEF呈正相关(r=0.488、0.325，均P=0.000)。

2.4心衰预后良好与预后不良患者入院时、出院时血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比较 心衰预后良好患者与预后不良患者入院时血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。心衰预后良好患者出院时血清sST2水平明显低于预后不良患者(P<0.05)，TIMP-1、TIMP-2水平明显高于预后不良患者(P<0.05)；且预后良好患者入院时、出院时血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平的差值均明显高于预后不良患者(P<0.05)，见表3。

表3 心衰患者入院时、出院时血清sST2、TIMP-1、TIMP-2水平比较

2.5出院时血清sST2、TIMP-1、TIMP-2对出院1年内不良预后的预测价值 根据ROC曲线分析，心衰患者出院时sST2水平(临界值≥48.43 μg/L)对预测出院1年内不良预后的灵敏度为81.80%，特异度为73.90%约登指数为0.556，曲线下面积(AUC)=0.842，95%CI=0.772～0.911。心衰患者出院时TIMP-1水平(临界值≤252.36 pg/ml)对预测出院1年内不良预后的灵敏度为84.80%，特异度为76.10%，约登指数为0.609，AUC=0.872，95%CI=0.794～0.949。心衰患者出院时TIMP-2水平(临界值≤329.49 pg/ml)对预测出院1年内不良预后的灵敏度为81.80%，特异度为62.00%，约登指数为0.348，AUC=0.792，95%CI=0.712～0.871。见图1。

图1 ROC曲线

3 讨 论

本研究初步探讨了sST2及TIMP-1、TIMP-2与慢性心衰的关联，结果与O′Meara等〔7〕研究报道相符，在慢性心衰患者中血清sST2水平显著升高，而TIMP-1、TIMP-2水平显著降低。sST2是一种白细胞介素-1受体，参与机体免疫功能的激活和调节〔8〕。Pusceddu等〔9〕、Kotsiou等〔10〕研究发现，sST2可以与白细胞介素-33结合，抑制白细胞介素在可溶性基质中的信号传导，阻断心肌保护作用，造成心肌细胞超负荷运转、心肌纤维化和心肌肥大。NT-proBNP是传统的心衰标志物，本研究显示，sST2水平与心功能分级和NT-proBNP呈正相关，与LVEF呈负相关，这与陈炜等〔11〕、王国良等〔12〕研究报道相符。Emdin等〔13〕研究发现，sST2预测慢性心衰预后的灵敏度和特异度超过NT-proBNP。此外，本研究还说明sST2与慢性心衰预后有一定关联。于海侠等〔14〕研究也表示，sST2和NT-proBNP具有交互作用，sST2高表达、NT-proBNP高表达患者的病死率及存活期均高于sST2和NT-proBNP低表达患者。

TIMP-1和TIMP-2对于细胞外基质降解平衡具有积极作用〔15〕。Polina等〔16〕研究发现，血清TIMP-1和TIMP-2活性增加受sST2影响，共同参与心室重构，在心肌原发性损伤和血流动力学负荷过重时，心肌细胞中TIMP-1和TIMP-2的含量下降，使得心肌组织中正常的胶原结构降解，从而破坏了心肌结构，心肌和血管周围间质逐渐纤维化，造成心肌肥大、心室重构，患者心功能逐渐下降形成慢性心衰。Jordakieva等〔17〕研究表示，心衰患者入院时TIMP-1水平与30 d生存率相关，TIMP-1水平在急性重症监护环境中显著降低，短期死亡率增加，尤其是潜在心脏病患者，TIMPs下调在导致全身炎症和急性器官衰竭的条件下可作为预后标志物和潜在治疗靶点。王刚等〔18〕研究也表示，TIMPs水平是慢性心衰的保护因素。

本研究评估治疗后sST2及TIMP-1和TIMP-2对患者临床预后的预测价值，结果发现若患者治疗后sST2水平≥48.43 μg/L、TIMP-1水平≤252.36 pg/ml、TIMP-2水平≤329.49 pg/ml时，患者1年内心衰复发甚至死亡的风险较高。对于此类患者在治疗后应给予重点关注、加强宣教、强调遵医嘱长期规范化及足疗程用药的必要性。

综上，血清sST2及TIMP-1、TIMP-2水平与心衰标志物及临床预后具有明显相关性，慢性心衰患者出院时sST2、TIMP-1和TIMP-2水平对预测1年内不良预后有较高价值，可为慢性心衰的临床诊治提供参考。