老年人脑白质高信号的影响因素及与认知功能障碍的关系

陈政宇 陆小伟 赵慧慧 应子璇 马志 牛琦

在人口老龄化的背景下，认知功能障碍(cognitive dysfunction)的发病率也在逐渐上升。轻度认知功能障碍是痴呆的早期阶段，而痴呆已成为全球公共卫生的严重问题[1]。脑白质高信号(white matter hyperintensity，WMH)是脑小血管病常见的MRI表现[2]，其特征为是在MRI T2像上可见脑室周围或深部白质的点状或斑片状高信号[3]，使脑内相对应的功能区信号传导发生障碍，从而导致卒中以及认知功能障碍[4]。目前脑小血管病的主要分型有新发的皮质下小梗死、推测为血管源性的腔隙、WMH、血管周围间隙扩大、脑萎缩和脑微出血[5]，其潜在病理学主要表现为由脑小血管病(微血管病)引起的慢性缺血导致的脱髓鞘和轴突丢失[6]。研究表明，WMH与认知功能损害密切相关，甚至是预测痴呆的风险因子[7-8]。关于WMH的病因、发病机制及其与认知功能的关系是目前研究的热点，但研究结论尚不统一。本研究通过分析WMH患者的临床资料，旨在探讨认知功能障碍与脑白质病变之间的关系，以及影响脑白质病变的危险因素。

1 对象和方法

1.1 对象回顾性收集2015年6月至2017年9月南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院老年神经医学科就诊的非卒中患者。入组标准：年龄60～90岁，男女不限，能配合完成头颅MR检查，能提供完整病史以及完成相关血液检查者。排除标准：存在精神疾病史等无法配合检查及化验者；其他原因导致的认知功能障碍(在影像学上存在关键部位的脑梗死，如丘脑)，包括阿尔茨海默病(在影像学上存在海马萎缩或MMSE<24分)；存在其他严重神经系统疾病，包括非缺血性疾病诱发的脑白质病变、肿瘤等；有头部外伤、癫痫、特殊药物服用史(其他影响认知功能的精神类等药物)或酒精依赖者；有意识障碍、失语等影响认知功能评定的患者；严重心脏、肝脏、肾脏(包括CKD 5期、透析患者)、肺脏疾病及恶性肿瘤疾病患者；临床资料不全者。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集患者年龄，性别，有无高血压、冠心病、糖尿病、心房纤颤(依据心电图检查)、肾功能不全(肾小球滤过率<60 mL/min)、吸烟、饮酒史，禁食 10 h后的空腹血总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、脂蛋白(lipoprotein，Lp)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、25羟-维生素D。记录患者24 h动态血压，监测指标包括24 h平均收缩压(24-hour mean systolic blood pressure，24 h mSBP)、白天平均收缩压(daytime mean systolic blood pressure，DmSBP)、夜间平均收缩压(nighttime mean systolic blood pressure，NmSBP)、24 h平均舒张压(24-hour mean diastolic blood pressure，24 h mDBP)、白天平均舒张压(daytime mean diastolic blood pressure，DmDBP)、夜间平均舒张压(nighttime mean diastolic blood pressure，NmDBP)。

1.2.2WMH检查及评分：采用西门子公司3.0T MR成像仪进行检查。采用Fazekas量表对Flair 序列WMH进行评分[9]：0分，无或仅一个白质高信号斑点；1分，帽状或者铅笔薄层病变，白质多个高信号病变斑点；2分，脑室旁信号呈光滑的晕圈，高信号病灶开始相互融合；3分，不规则脑室旁高信号，延伸至深部白质，病灶融合成大的病灶。结果由两位经验丰富的神经内科高年资医生进行评判。本研究对Fazekas量表评分进行简化，如深部白质和浅部白质评分相同，取其中一个部位评分，如两部位评分不同，则取评分高的部位分值。每例患者总分0～3分，相对应将WMH分为0～3级。由于Fazekas量表评分1分在老年人中属于正常生理性改变，故本文将0级和1级合并为一组，将WMH 2～3级合并为一组。

1.2.3认知功能评价：采用北京版蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)进行检测，包括视空间与执行能力、连线、复制立方体、画钟、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆和定向力共11项，总计30分。由两位高年资神经科医生进行MoCA评定。

1.2.4脑萎缩功能评定：采用西门子公司3.0T MR成像仪，对轴位的Flair序列进行分析。脑萎缩的评估方法为线性测量，计算额叶比和第三脑室外侧裂距。额叶比越高，第三脑室外侧裂距越短，表明大脑萎缩越严重[10](图1)。

注：a：中线到侧脑室前角的距离(mm)；b：中线到侧脑室前角并延伸至额叶外侧缘的距离(mm)；c：第三脑室外侧裂距(mm) 图1 通过MRI Flair序列像计算额叶比(a/b)示意图

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料以率表示，采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，两均数间比较采用独立样本t检验；采用二分类多因素Logistic回归分析影响WMH的因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床特征共纳入212例，其中男147例，女65例，年龄60～90岁，平均(78.3±8.6)岁。WMH 0～1级组122例，WMH 2～3分组90例。WMH 0～1级组高血压病、冠心病比例和UA水平及额叶比均低于WMH 2～3级组，而25-(OH)-D水平高于WMH 2～3级组(表1)。

2.2 两组认知功能比较WMH 0～1分组MoCA总评分及视空间与执行功能、连线、复制立方体、画钟、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向评分均高于WMH 2～3分组(表2)。

2.3 认知功能障碍与WMH的关系Logistics回归分析结果显示，校准年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高脂血症、房颤、肾功能不全、尿酸因素(模型3)后，除命名和注意外，MoCA评分及其子项评分与WMH严重程度呈负相关。具体结果见表3。

表1 不同WMH分级患者临床特征比较

表2 不同WMH分级患者认知功能比较

表3 认知功能障碍与WMH关系的Logistics回归分析结果〔OR(95%CI)〕

2.4 WMH分级与高血压的关系对150例合并高血压患者的WMH分级与高血压等级的关系进行分析，结果显示，WMH严重程度与高血压分级之间无相关性，而WMH 2～3级组24 h mSBP、DmSBP水平高于WMH 0～1级组(P<0.05)。具体结果见表4、图2。

表4 不同WMH分级患者高血压等级的分布〔n(%)〕

3 讨论

研究表明WMH与认知功能障碍密切相关。脑白质病变被认为是缺血性疾病，其病因复杂，包括小血管疾病、淀粉样血管病、缺血缺氧损伤、血-脑屏障特性的改变、脱髓鞘和轴突丢失，以及活化的小胶质细胞和星形胶质细胞的神经炎症。本研究通过分析老年患者WMH不同Fazekas评分者间临床特征的差异，结果显示高血压、冠心病、高尿酸、低25-(OH)-D是脑白质病变的危险因素，患者认知功能障碍的严重程度与脑白质病变呈正相关。这与既往研究结论相一致[8]。

尿酸与动脉粥样硬化相关，是心脑血管疾病的重要危险因素。本研究结果显示，尿酸和WMH严重程度相关，高水平尿酸是WMH的独立危险因素。Shih等[11]和王博等[12]亦得出相似结果，提示高尿酸与脑小血管病之间存在关联，可能通过氧化应激、直接损伤血管内皮细胞、影响脂质代谢等方式加重脑小血管缺血，其机制有待进一步研究证实。

该研究同时发现WMH严重程度和25-(OH)-D存在负相关，脑白质病变严重患者25-(OH)-D降低。Buell等[13]研究显示低水平25-(OH)-D与脑小血管病密切相关，提示25-(OH)-D对血管有潜在的保护作用，高水平25-(OH)-D可减轻神经退行性改变，减缓脑小血管疾病的进程。

本研究结果显示，WMH较严重者高血压比例较高，多因素Logistics回归分析证实其亦是脑白质病变的独立危险因素。国外研究亦提示高血压是重要的危险因素，并与收缩压及舒张压升高均相关。降压治疗可减缓脑白质病变的进展[14]。长期高血压导致脑内血管内皮细胞和基底膜受损，血管通透性增加，促进血栓形成。此外，长期血压负荷还会破坏血-脑屏障，而这可能是脑白质病变的发病机制之一[15]。本研究进一步探讨动态血压与脑白质病变的关系发现，24 h mSBP和DmSBP与脑白质严重程度呈正相关。动态血压可更好地反映患者血压情况。一项基于665人的长达5年的研究证实，高血压会促进脑白质病变的进展[14]。一项针对脑白质病变患者的动态血压研究显示，夜间收缩压、舒张压及其变异系数对病变影响更为严重。较高的血压变异性会对小血管壁产生更大的机械应力，导致内皮细胞损伤及动脉硬化[16]。老年人动脉管壁弹性减退，常表现为收缩压增高。脑室周围白质主要通过长的穿支和脑室血管获得血供，而这些血管多为终末动脉，易缺血。同时脑白质区域微结构丧失、小血管减少，使得分水岭区域灌注持续减少。但本研究未发现舒张压和脑白质病变之间存在关系，目前舒张压对脑白质病变的影响尚存在争议，有待进一步完善相关研究[17]。

注：24 h mSBP：24 h平均收缩压；24 h mDBP：24 h平均舒张压；DmSBP：白天平均收缩压；DmDBP：白天平均舒张压；NmSBP：夜间平均收缩压；NmDBP：夜间平均舒张压；aP<0.01 图2 合并高血压患者不同WMH分级间动态血压比较

WMH与记忆力、注意力、执行功能和整体认知能力的关系更大[18]。来自北京朝阳医院的研究显示，MoCA较简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)具有更高的准确性，对单个认知领域损害的检出更为敏感。该研究发现不同WMH分级间的认知功能在语言、视空间与执行功能、抽象功能、延迟回忆、信息加工处理速度等方面受损差异有统计学意义。这与既往研究结果一致[19]。研究表明脑白质病变引起的认知缺陷通常与额叶功能障碍有关，如处理速度、注意力和执行功能[20]。本研究采用额叶比指标观察脑白质病变患者脑萎缩程度发现，脑白质病变严重的人群存在更为明显的脑萎缩，提示认知功能障碍可能和额叶功能异常有关，其与脑小血管病有潜在的关联。Tang等[21]通过影像学对患者头颅MRI进行定量分析发现脑小血管病患者出现皮质下的脑萎缩。缺血性脑小血管疾病导致白质受损，继而损伤灰质出现脑萎缩，直接影响认知功能。重度WMH患者和轻度者比较，其脑内显微结构完整性明显丧失，这些白质病变的区域和认知功能之间存在特异性纤维环路将其相互连接起来。当Fazekas评分达到3级时，受试者的认知功能和白质的显微结构均表现出明显的损害[22]，提示病变越严重，对认知功能的损害就越大。

综上所述，本研究结果提示WMH的加重对认知功能的多个领域有显著影响，可作为预测痴呆的指标，高血压、冠心病和高尿酸是脑白质病变的独立危险因素。虽然目前尚无有效治疗WMH的方法，但应提倡低盐低脂均衡饮食、适度锻炼，积极治疗高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病，降低WMH的风险，以减少可能发生的认知功能障碍。由于本研究样本量较小，且为回顾性的横断面研究，有关WMH的确切影响因素及其与认知障碍关系尚需深入研究，以有助于寻找有效的干预措施。