阻塞性睡眠呼吸暂停与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的相关性

吴俊宸，黄卓山，朱洁明，刘金来

（中山大学附属第三医院心血管内科，广东广州 510603）

我国高血压患病率调查结果显示患病率逐年增高，治疗率和控制率仍较低。患者血压水平与多种心血管疾病密切相关，影响患者的结局与预后［1］。同时阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是独立于年龄、性别、肥胖等因素，导致高血压的危险因素［2-3］。OSAS与原发性高血压的发生存在一定的剂量关系，且OSAS 的严重程度与顽固性高血压的发生率密切相关［4-5］。有研究表明，重度OSAS 夜间的低氧血症导致夜间血压波动，从而对靶器官造成损害［6］。30%的高血压患者伴有OSAS，且在国内高血压患者合并OSAS 患病率更高，顽固性高血压患者中伴有OSAS 的情况更为常见［7-8］。本研究为了进一步明确OSAS 严重程度与肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）和血压的关系，探讨OSAS 严重程度与患者血压水平和RASS 的相关性，从而能更好的指导高血压合并OSAS 患者血压水平的控制与管理。

1 材料与方法

1.1 研究对象

连续选取2018 年11 月至2019 年12 月在中山大学附属第三医院心内科住院的初次诊断为高血压并完善了睡眠呼吸监测的患者。排除标准为：①继发性高血压；②NYHA Ⅱ-Ⅳ级心力衰竭；③未完成睡眠呼吸监测及高血压3 项检查；④已口服ACEI、ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂控制血压，抽血查高血压3 项时停药未足1 月。本研究已经通过中山大学附属第三医院临床医学研究伦理委员会审批并取得患者知情同意。

1.2 分组及方法

记录每例入选患者的性别、年龄、身高、体质量、入院时血压。入院后患者隔夜卧床，次日8 点抽血完善高血压3 项，包括血浆肾素浓度（plasma renin concentration，PRC）、血管紧张素Ⅱ（angioten⁃sin Ⅱ，ANG Ⅱ）、醛固酮（aldosterone，ALD）检查，再择期完善睡眠呼吸监测并记录每位患者睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）。血浆肾素浓度、ANG Ⅱ、醛固酮浓度使用全自动化学发光测定仪AutoLumo A2000通过化学发光法进行检测。根据AHI水平将患者分为两组，其中A组AHI＜15，代表无或轻度OSAS 患者，B 组AHI≥15，代表中重度OSAS患者。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件包对所有数据进行统计分析，定量资料以均数±标准差表示，定性资料以百分数表示。分类资料的比较，采用卡方检验或Fisher 精确检验。两组计量资料的均数比较，如果每一组资料都呈正态分布并且方差齐性用t检验；如果每一组资料都呈正态分布但方差不齐采用校正t检验。变量之间的相关性采用线性相关分析。若资料服从正态分布，结果以Pearson积矩相关系数r表示。反之，结果以Spearman 秩相关系数rs表示。多重线性回归分析变量的筛选采用逐步向前法，引入水准为0.05，剔除水准为0.10，结果以偏回归系数β表示。以上所有检验结果均以双侧P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

本次研究共纳入138 例患者，患者年龄19～84岁，平均年龄（49±14）岁，其中男性92例（66.4%），女性46 例（33.3%）。将患者按AHI 水平将患者分为A 组（无或轻度OSAS，AHI＜15）、B 组（中重度OSAS，AHI≥15）两组。基线资料如表1 所示，中重度OSAS 患者的男性比例、体质量、体质量指数、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、平均动脉压（mean arterial blood pressure，MABP）、醛固酮水平均较无或轻度OSAS 组高，差异有统计学意义。两组患者的年龄、身高、舒张压（diastolic blood pres⁃sure，DBP）、肾素浓度、醛固酮肾素浓度比以及ANGⅡ水平差异无统计学意义。

2.2 OSAS 严重程度与RAAS 的相关关系

将纳入患者的AHI 分别与肾素、ANGⅡ、醛固酮水平进行线性相关分析（图1），经正态性检验，资料不服从正态分布，采用spearman 秩相关。发现AHI 与醛固酮（rs=0.215，P=0.011）、肾素（rs=0.233，P=0.006）、ANG Ⅱ（rs=0.138，P=0.004）存在正相关性。

进一步采用多因素研究分析OSAS 与RAAS的相关性（表2），以AHI 作为因变量，将肾素、ANG Ⅱ、醛固酮、年龄、性别、BMI 作为自变量进行多重线性回归分析。结果提示经多因素校正后醛固酮仍与AHI 正相关（β=0.160，P=0.035），此外，BMI（β=0.337，P<0.001）、男性（β=0.282，P<0.001）均与AHI 呈正相关，而肾素、ANG Ⅱ、年龄则未能进入多重线性回归模型。

表1 患者基本资料Table 1 Baseline information of patients

图1 AHI 与醛固酮、肾素、ANG Ⅱ的相关关系Fig.1 Correlation of AHI and ALD，PRC，and ANG Ⅱ

表2 多重线性回归变量筛选结果Table 2 Multiple linear regression variable filter results

2.3 OSAS 严重程度、RAAS 与血压的相关关系

因变量不服从正态分布，下列相关性分析均采用spearman 秩相关。将纳入患者的AHI 分别与收缩压、舒张压、平均动脉压进行线性相关分析。结果显示（图2），AHI 与收缩压（rs=0.306，P<0.001）、平均动脉压（rs=0.263，P=0.002）存在正相关性，与舒张压则无相关性（rs=0.151，P=0.076）。

再将患者的收缩压、舒张压分别与肾素、ANG Ⅱ、醛固酮进行线性相关分析，结果显示（图3），收缩压与肾素（rs=0.288，P=0.001）存在正相关性，与醛固酮（rs=0.141，P=0.099）、ANGⅡ（rs=0.029，P=0.738）无相关性。舒张压与肾素（rs=0.213，P=0.012）存在正相关性，与醛固酮（rs=0.128，P=0.135）、ANG Ⅱ（rs=-0.028，P=0.740）无相关性。

3 讨论

图2 血压与AHI 的相关关系Fig.2 Blood pressure and AHI in linear correlation

我们的研究发现，AHI 与肾素、醛固酮、ANGⅡ都存在正相关性，进一步行多因素分析后，醛固酮仍与AHI 有相关性，患者OSAS 的严重程度越高，患者的醛固酮水平越高。AHI 与收缩压和平均动脉压存在正相关。肾素与收缩压、舒张压存在正相关性。

既往研究表明，顽固性高血压患者合并OSAS十分常见，原发性醛固酮增多症患者的OSAS 患病率与严重程度更高［9-10］。一项荟萃分析显示OSAS严重程度与ANG Ⅱ、醛固酮水平呈正相关［11］，与我们的研究结果一致。醛固酮水平与高血压、OSAS 之间相互影响［12］。总的来说，许多研究都表明醛固酮的水平的上升与OSAS 有着密切联系，RAAS 在OSAS 患者中扮演重要角色，在顽固性高血压中更为突出。但ANG Ⅱ、肾素水平与AHI 的关系许多研究结果不同，RAAS 与OSAS 的具体影响途径和因果关系尚不明确，还需要进一步研究证实。

图3 RASS 与血压的相关关系Fig.3 RASS and blood pressure in linear correlation

另一方面，我们发现AHI 与收缩压、平均动脉压呈正相关，与舒张压无相关性。OSAS 可导致的夜间低氧血症与高碳酸血症，并激活夜间交感兴奋，从而短暂的引起夜间血压的升高。同时OSAS会激活RAAS 导致钠水潴留、持续兴奋血管肌肉交感神经、兴奋交感导致儿茶酚胺水平上升均会使血压持续升高，从而导致高血压的发生［13-14］。一项在心力衰竭患者中的研究显示，在控制了其他混杂因素后，合并OSAS 的患者比未合并OSAS患者白天的收缩压更高，且更易患有收缩期高血压［15］。OSAS 可以通过多种途径影响血压波动，从而影响患者的预后。

对于OSAS 患者的治疗，目前主要是行夜间持续气道正压通气（Continuous Positive Airway Pres⁃sure，CPAP）［16］。CPAP降低OSAS合并高血压患者的血压并不明显，主要以降低夜间血压为主，且在合并顽固性高血压的患者中效果更低［17］。CPAP 主要降低OSAS 合并高血压患者的心血管事件的发生［18］。本研究表明醛固酮水平与AHI 有密切相关性。推测高血压合并OSAS 患者使用醛固酮拮抗剂更有利。由于在非肥胖的肾衰竭与心力衰竭患者中OSAS 的发病率增高，有研究者提出假设可能与夜间体位和液体潴留有关，在23 例健康的非肥胖男性中，发现夜间从下肢排出的液体量与颈周增加和OSAS 的严重程度之间存在直接关系，并且在患有心力衰竭和肾衰竭的患者中得到同样结果［19］。同时，在高血压合并OSAS 的患者中，在其原来控制血压的药物方案加用螺内酯，患者的血压与OSAS 的严重程度均有下降［20-21］。

本研究有以下局限性。本研究为回顾性研究，且单中心研究样本量少。考虑到变量之间的复杂的多重共线性和血压的影响因素太多，所以并没对血压的影响因素进行多因素分析。然而，本研究仍可揭示OSAS 与RAAS 之间的相关性，特别与醛固酮水平的相关性。还有OSAS 与血压的相关性。并提示醛固酮拮抗剂可能更有利于OSAS 合并高血压患者的血压控制。