安罗替尼联合多西他赛三线治疗晚期肺鳞癌的临床研究

李家军，张腾跃

肺癌是一种发生率较高的恶性肿瘤，也是国内发病率、致死率最高的肿瘤[1]。依据组织学分类，肺癌可分为非小细胞肺癌与小细胞肺癌，其中非小细胞性肺癌占比超过85%，非小细胞性肺癌中又以肺鳞癌占比居多。肺鳞癌又称肺鳞状上皮细胞癌，其中梭形细胞癌是最常见的类型，占原发性肺癌的40%～51%，多见于老年男性，与吸烟有密切关系。肺鳞癌生长缓慢，转移晚，手术切除机会较多，5年生存率较高，但对放疗、化疗均不如小细胞未分化癌敏感，诸多病人确诊时已经失去最佳的手术时机，手术联合放、化疗是肺鳞癌病人的治疗首选。对于肺鳞癌，一线化疗用2～4个周期后评价疗效，如果出现进展，会选用二线的化疗方案，二线化疗方案的疗效和有效率都比一线化疗要差；如果二线化疗2个疗程后再次评价疗效，再次出现进展，会换到三线治疗方案。

目前关于靶向治疗肺鳞癌的药物方案仍较匮乏，且通过一线、二线治疗后会出现复发、转移等不良预后，因此探索使用高效、毒性较低的抗肿瘤血管生成药物对延长肺鳞癌病人生存时间、提高生存质量显得尤为重要[2]。多西他赛是用于晚期肺鳞癌的化疗药物之一，但有效率较低，仅为7%～10%，为增强二线化疗的效果，联合抗血管生成的药物治疗是研究的热点之一[3-4]。目前，多西他赛或铂类药物联合应用于肺鳞癌的一线、二线治疗已较常见，研究[5]指出多西他赛与铂类药物联用作为肺鳞癌的二线治疗，较多西他赛单用的效果更好。临床常实施以多西他赛治疗为主的三线治疗方案，但病人的远期预后仍不理想，因此在三线治疗方案基础上如何进行优化、联合用药成为现阶段学者的研究重点。安罗替尼是新进研发出的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对成纤维母细胞生长因子受体、血管内皮生长因子、肝细胞因子与血小板衍生生长因子等具有显著抑制作用[6-7]。临床关于在多西他赛治疗三线治疗方案基础上联合使用抗血管生成药物的研究尚处于研发阶段。本研究观察多西他赛与安罗替尼联合用于晚期肺鳞癌病人三线治疗的有效性与安全性，旨在为临床肺鳞癌病人治疗提供方案参考。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年5月我院收治的晚期肺鳞癌病人100例。根据随机数表法分为对照组与观察组，对照组44例，其中男32例，女12例；年龄63～78岁；肿瘤分期：ⅢB期10例，ⅣA期23例，ⅣB期11例。观察组56例，其中男41例，女15例；年龄60～78岁；肿瘤分期：ⅢB期13例，ⅣA期29例，ⅣB期14例。2组病人一般资料具有可比性。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)临床均经病理学或细胞学确诊为肺鳞癌，CT扫描淋巴结最短病灶≥15 mm，肿瘤病灶长径≥10 mm；(3)二线治疗失败者；(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)[8]评分0～2分；(5)预计生存时间≥3个月；(6)生化检查及血常规检查均符合用药标准：ANC≥1.5×109/L，HB≥90 g/L，PLT≥80×109/L，ALT和AST<2.5 IU/L、肝转移者<50 IU/L，TBIL<20 μmol/L，血清Cr≤80 μmol/L或内生肌酐清除率>45 mL/min；(7)所有入组病人依从性较好，均自愿签署知情同意书。排除标准：(1)空洞型肺鳞癌或侵及肺动脉者；(2)联合放疗者；(3)合并不可控的高血压及心功能不全者；(4)伴消化道出血病史；(5)携带驱动基因突变的病人。本研究取得医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 (1)对照组：给予75 mg/m2多西他赛注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20173207，规格：1.5 mL，60 mg)治疗。多西他赛注射液治疗前3 d需给予醋酸地塞米松片(药大制药有限公司，国药准字H32022676)治疗，0.75 毫克/次，2次/天。(2)观察组：在对照组基础上联合盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12 mg)治疗，早餐前口服，12 毫克/次，1次/天，服用2周停用1周，此为一个疗程。若用药期间病人出现漏服，距离下次服药时间小于12 h，则不需再补服。所有病人治疗期间均严密观察不良反应，临床医师根据不良反应情况进行剂量调整，首次调整：100 mg/d，服用2周，停药1周；二次调整：8 mg/d，服用2周，停药1周，若盐酸安罗替尼胶囊剂量调至8 mg，不良反应未见好转或加重，则治疗终止。

1.3 疗效评价 参考文献[9]评价治疗效果，完全缓解(CR)：靶病灶全部消失，且没有新的病灶出现，肿瘤标志物检查均显示正常，维持时间≥4周；部分缓解(PR)：与治疗前相比，靶病灶最大径总和减少>30%，维持时间≥4周；病情稳定(SD)：与治疗前相比，靶病灶最大径总和减少≤30%或增大≤20%；疾病进展(PD)：与治疗前相比，靶病灶最大径总和增加>20%，出现新病灶。客观缓解率(ORR)=(CR例数+PR例数)/总例数×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例数+PR例数+SD例数)/总例数×100%。

1.4 随访 包括体格基本检查、实验室检查、ECOG评分、不良事件、伴随用药及治疗等。(1)不良事件： 随访时间截止至停药后28 d，参照美国国立癌症研究所常见不良反应事件术语标准(NIC-CTCAE)4.0[10]，严重程度按照0～5级划分，并准确记录。常见不良反应包括：高血压、手足皮肤反应、乏力、胃肠道不适、肝功能异常、蛋白尿等。(2)生存情况：入组病人随访时间截止至2020年5月31日，随访时间为1～15个月，记录总生存时间(OS)：治疗开始至死亡的日期或最终随访时间。(3)生活质量：依据欧洲癌症研究与治疗组织制定的肺癌病人生活质量量表(QLQ-C30)评估病人生活质量，该量表共包含15个维度共30个条目：功能领域(角色、躯体、情绪、认知、社会功能)、症状领域(疼痛、疲倦、恶心呕吐)总体健康状况及6个单一条目，除总体健康(第29、30条目)按照1～7分计分，其余均按照1～4计分。症状领域得分越高表明病人症状越严重，功能领域得分越高，表明该项功能越好。

1.5 统计学方法 采用独立样本t检验、配对t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 2组病人临床疗效比较 2组ORR、DCR差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 2组病人临床疗效比较[n；百分率(%)]

2.2 2组病人不良反应比较 2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组病人不良反应比较[n；百分率(%)]

2.3 2组病人生存情况比较 对治疗有效的34例病人进行为期15个月的随访，随访期间无失访者，随访结束时，死亡10例，其中对照组6例，死亡率为42.86%(6/14)，观察组4例，死亡率为20.00%(4/20)，2组死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。对照组总生存时间为10.21个月 (95%CI：7.290～13.139)，观察组病人总生存时间为12.65个月(95%CI：10.588～14.712)。2组病人总生存函数见图1。

2.4 2组病人生存质量比较 治疗前，2组在功能领域、症状领域、总健康状况及癌症症状评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组功能领域与总体健康状况评分高于治疗前(P<0.05)，症状领域与癌症症状评分低于治疗前(P<0.05)；且观察组功能领域与总体健康状况评分明显高于对照组(P<0.01)，症状领域与癌症症状评分明显低于对照组(P<0.01)(见表3)。

表3 2组病人生存质量评分比较分)

3 讨论

针对晚期肺鳞癌，其主要治疗的目的即为改善病人现状、延长生存时间、提高生存期内生活质量。许多病人在一线、二线治疗结束后会出现复发、转移现象，但因缺乏规范化治疗，故死亡率居高不下。分子靶向治疗具有特异性强、毒性低等优势，可显著延长恶病质病人生存时间[11-13]，使更多病人获取接受三线及以上治疗的机会。

肿瘤病灶生成及转移的机制主要体现在以下几点：(1)肿瘤血管生成，肿瘤病灶血管是促进病灶生长及肿瘤细胞转移的重要因素，血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子等与其受体相结合，可激活下游系列信号通路，促进血管内皮细胞增殖、分化，加速肿瘤病灶血管生成；(2)肿瘤生长作用，干细胞属于主要造血因子，其在病灶增殖、分化、转移方面发挥重要作用[14-15]。因此，阻断肿瘤血管生成，是抑制肿瘤生长的重要靶点。本研究结果显示，,2组ORR、DCR差异均无统计学意义，表明多西他赛单用或与盐酸安罗替尼联合用药均可有效治疗晚期肺鳞癌。多西他赛作为晚期肺鳞癌的三线化疗药物，其主要通过加速细胞微管结合，减少游离小管，扰乱细胞的有丝分裂过程，进而达到阻断细胞的分裂与增长的目的，但单独用药时，临床疗效难达预期[16]。盐酸安罗替尼是我国自主研发的新型小分子的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮细胞生长因子等诸多激酶的活性而发挥抗病灶血管生成的作用，继而达到抑制肿瘤生长的目的。

本研究结果还显示，与对照组相比，观察组PFS生存质量评分均较高，2组不良反应发生率未见明显差异，表明相对于单纯使用多西他赛治疗晚期肺鳞癌，多西他赛与盐酸安罗替尼联合用药更具优势，即利于改善生存质量、延长生存期。与安罗替尼的作用机制相关：(1)对血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子受体及血小板衍生生长因子调控的信号通路均可发挥抑制作用，经分子动力学研究得知，盐酸安罗替尼选择性与c-Kit激酶的ATP与血管内皮细胞生长因子受体结合，继而增强活性，通过避免机体脐静脉内皮细胞中的c-Kit激酶等磷酸化反应而抑制下游的活性，阻断相关通路信号传导，最终达到抑制肿瘤血管生成的目的[17-18]。(2)干细胞因子通过结合c-Kit，激活下游各种信号通路，达到调控肿瘤细胞增殖、侵袭的目标。盐酸安罗替尼可通过抑制c-Kit活性，切断下游通路传导，对肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭的生物学过程进行有效干预、抑制[19]。但值得注意的是，本研究中观察组高血压不良反应的发生率较高，为26.79%，其原因可能与以下生物学反应有关：(1)盐酸安罗替尼与多西他赛在发挥药效的同时，一氧化氮合成减少，血管扩张阻力增加；(2)内皮素-1生成增加，血管应性收缩；(3)增加机体血管内的活性氧含量，造成内皮细胞损伤[20-22]。此外，手足综合征也是治疗期间不可忽视的不良反应。针对上述不良反应严重病人，在根据个体情况进行适当调整剂量后，还应严密检测血压，适时口服降压药，针对既往有高血压病史者，治疗前需合理控制血压等。

综上所述，盐酸安罗替尼与多西他赛联合用于晚期肺鳞癌的三线治疗可延长病人的生存时间、改善生活质量，且未明显增加不良反应。但本研究尚缺乏病人个案分析，纳入的样本数量较少，并未对纳入病人的中位数生存时间进行探究，且本次研究随访时间较短，生存率相对较高，研究的可信度还需在未来开展更多大样本、多中心的相关研究加以证实，旨在为临床诸多肺癌病人的三线治疗提供新的靶点参考。