高剂量替加环素对碳青霉烯治疗无效的下呼吸道感染疗效分析

喻轶群，杨其莲，沈春英，王晓娟，韩 冰

碳青霉烯类抗菌药物在多重耐药菌感染、需氧及厌氧菌混合感染及免疫缺陷病人感染等一系列重症感染的治疗中发挥着重要作用，但随着碳青霉烯类药物临床使用量逐年上升，革兰阴性杆菌对其耐药呈上升趋势[1-3]。中国细菌耐药监测网显示，2019年全国三级医院碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)的检出率平均为26.05%，较2014年上升了13.5个百分点，碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的平均检出率更是高达78.35%。在下呼吸道感染中，碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌是重要致病菌之一，特别是医院相关性及反复感染治疗等高危因素病人，CRKP和CRAB是常见致病菌[4]。另外，受制于微生物样本送检阳性率低等因素，临床存在许多经碳青霉烯类药物经验治疗无效，高度怀疑碳青霉烯类耐药菌感染的下呼吸道感染病人。医生在上述病人的抗感染治疗中面临严峻挑战。

替加环素是第一个用于临床的甘氨酰环素类抗菌药物，其通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用[5-6]。研究[7]表明，替加环素对碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌有着较好的抗菌活性。在使用替加环素治疗碳青霉烯类耐药菌所致的下呼吸道感染时，临床常见超说明书用药，即加倍给药剂量；同时，许多经碳青霉烯类药物经验治疗无效，高度怀疑碳青霉烯类耐药菌感染的下呼吸道感染病人，也会采用加倍剂量的替加环素经验治疗，上述治疗方案的有效性目前仍不明确统一。本文回顾性分析我院高剂量替加环素用于碳青霉烯类治疗无效的下呼吸道感染病人疗效，旨在为寻找该类病人的最佳抗感染治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过住院医生信息系统收集病例信息，回顾性分析2017年11月至2019年11月，经碳青霉烯类药物治疗无效的下呼吸道感染病人85例，其中男66例，女19例；年龄39～92岁。纳入标准：同时具备下列条件，(1)有下呼吸道感染相关诊断，包括社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重、慢性支气管炎急性加重、支气管扩张伴感染；(2)下呼吸道感染，相关标本经微生物送检提示碳青霉烯耐药菌，对替加环素敏感，且结果有临床意义；或经碳青霉烯类药物治疗3 d以上，病人症状或体征无改善或恶化，在肺部影像学上有进展。排除标准：(1)免疫抑制状态病人；(2) 肿瘤病人。根据替加环素用药前是否有病原学证据，分为经验治疗组(26例)和目标治疗组(59例)，其中目标治疗组下分CRAB亚组(36例)和CRKP亚组(23例)。

1.2 治疗方法 采用高剂量替加环素与另一种抗菌药物联合治疗，其中，替加环素使用方案为：负荷剂量，首剂200 mg；维持剂量，每12 h 100 mg 。联用抗菌药物包括碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂类和其他类，各品种具体使用方案为：美罗培南每8 h 1 g ；亚胺培南西司他汀每8 h 0.5 g；头孢哌酮舒巴坦每8 h 3 g；哌拉西林舒巴坦每8 h 4.5 g；左氧氟沙星注射剂每天0.5 g；阿米卡星每天0.4 g；头孢吡肟每12 h 2 g 。所有病例治疗疗程均超过7 d，入组病人均按照治疗指南积极予以其他治疗。

1.3 疗效评价 (1)临床疗效：参考《抗菌药物临床试验指导原则》[8]，设定临床疗效判定标准：临床有效(症状和体征好转，且在肺部影像学上改善或无进展)和临床无效(症状或体征无改善或恶化，在肺部影像学上有进展而需要更换其他抗菌药物，或病人因感染死亡)；(2)炎症标志物检测：所有病人在给予替加环素联合治疗前及治疗后7 d分别检测外周血白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)。

1.4 临床疗效相关因素的logistic回归分析 以临床疗效(有效=1，无效=0)作为因变量，以年龄、性别(男=1，女=0)、是否有高血压(有=1，无=0)、是否有糖尿病(有=1，无=0)、是否有心脏疾病(有=1，无=0)、是否有慢性呼吸系统疾病(有=1，无=0)、是否有神经系统疾病(有=1，无=0)、入院后病情评估(重症=1，非重症=0)、联用药物类别(碳青霉烯类=0，酶抑制剂复合制剂类=1，其他类=2)作为自变量，分析临床疗效相关的影响因素。

1.5 统计学方法 采用方差分析、q检验、t检验、χ2检验和logistic回归分析。

2 结果

2.1 各组病人一般资料比较 经验治疗组、CRAB组及CRKP组的年龄、性别、重症比例以及高血压、糖尿病、心脏疾病、慢性呼吸系统疾病、神经系统疾病的患病率之间差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 各组一般资料的比较[n；百分率(%)]

2.2 各组替加环素临床疗效比较 CRAB组和CRKP组的高剂量替加环素临床有效率均高于经验治疗组(P<0.05和P<0.01)。CRAB组和CRKP组的高剂量替加环素临床有效率之间差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 各组高剂量替加环素临床疗效比较[n；百分率(%)]

2.3 各组病人替加环素治疗前后炎症指标的比较 在高剂量替加环素治疗前，经验治疗组、CRAB组和CRKP组3组的WBC与CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)，而CRAB组的PCT水平均高于其他2组(P<0.05和P<0.01)；在给予以高剂量替加环素为基础的抗感染治疗方案后，与治疗前比较，CRAB组和CRKP组的WBC、CRP、PCT均有不同程度的下降(P<0.05)，而经验治疗组仅CRP下降(P<0.05)，WBC及PCT在治疗前后差异均无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 各组高剂量替加环素治疗前后炎症指标的比较

2.4 临床疗效相关因素的logistic回归分析 logistic回归分析结果发现，是否重症对临床疗效的影响有统计学意义(P<0.05)，而年龄、性别、是否有高血压、糖尿病、心脏疾病、慢性呼吸系统疾病、神经系统疾病以及替加环素联用药物类别对临床疗效的影响均无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 临床有效率相关因素的logistic回归分析结果

3 讨论

本研究结果表明，对碳青霉烯类药物治疗无效的下呼吸道感染病人，给予以高剂量替加环素为基础的联合治疗具有较好的抗感染疗效，其中针对CRAB和CRKP感染的目标治疗具有更为显著的抗感染疗效。同时，也发现病人是否为重症对抗感染治疗的临床有效率有显著影响。

替加环素药品说明书推荐的标准剂量是首剂负荷100 mg，继而每12 h 50 mg 维持，近年来相关专家共识及技术文件，推荐对碳青霉烯耐药革兰阴性菌(CRAB及CRKP等)引起的严重下呼吸道感染，可将高剂量替加环素作为可选治疗方案之一，即首剂200 mg，继而每12 h 100 mg维持[9-10]。DE PASCALE等[11]开展的一项回顾性研究中，高剂量替加环素治疗碳青霉烯耐药革兰阴性菌引起呼吸机相关性肺炎时，临床治愈率(高剂量组57.5%，标准剂量组33.3%)和微生物根除率(高剂量组57.1%，标准剂量组30.4%)更高。另一项回顾性病例研究[12]表明，对碳青霉烯耐药革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎，高剂量替加环素治疗有较高的临床成功率(高剂量组65.0%，标准剂量组18.2%)和较低的ICU死亡率(高剂量组30.0%，标准剂量组72.7%)。本文发现对CRAB及CRKP引起下呼吸道感染病人，给予高剂量替加环素联合治疗方案后，WBC、CRP、PCT等炎症标志物均显著下降，且临床有效率分别为63.89%和73.91%，这与上述研究结果基本一致，提示对于下呼吸道感染病人，在针对CRAB及CRKP目标治疗时，可考虑将高剂量替加环素联合治疗方案作为备选。

由于临床微生物样本送检的阳性率有限[13]，在抗感染实践中，经验治疗占有重要地位。本研究发现高剂量替加环素联合治疗方案对碳青霉烯类治疗无效的下呼吸道感染病人经验使用是有效的，经验治疗组的临床有效率为30.77%，但显著低于目标治疗组。可能的原因包括：(1)致病菌对碳青霉烯类耐药的同时，对替加环素也耐药；(2)替加环素及联用药物未能有效覆盖病人致病菌，如铜绿假单胞菌、变形杆菌属等。RAMIREZ等[14]开展的一项多中心、随机、对照、双盲试验中，高剂量替加环素经验治疗医院获得性肺炎的临床有效率高达85%，与本研究数据有明显差异，原因是该研究中替加环素为初始治疗，同时治疗过程中明确为铜绿假单胞菌感染的病人被剔除。尽管如此，考虑到碳青霉烯类经验治疗无效的下呼吸道感染病人，如未能进一步获得病原学及药敏结果，可供方案调整的药物选择十分有限，替加环素仍是重要的备选药物。

替加环素联合治疗的疗效优于单药治疗，同时能延缓耐药性产生[15-18]，但联合治疗方案多种多样，各方案之间的疗效优劣目前暂无依据可循。本研究将替加环素联用抗感染药物类别作为临床有效率的潜在影响因素纳入logistic回归分析中，结果发现，替加环素联用的抗菌药类别，并不影响本研究的临床有效率。需要指出的是，上述结果并不能提示替加环素各联合治疗方案，在疗效上没有差异，而只能表明，在本研究设计中，替加环素联合治疗方案未成为影响因素。

碳青霉烯类无效的下呼吸道感染治疗，是临床面临的严峻挑战之一，本研究提示以高剂量替加环素为基础的联合治疗，可能是理想的备选方案，由于目前国内外相关临床研究数量有限，且以回顾性研究为主，故仍需更多高质量临床研究来确证。