达格列净联合二甲双胍短期强化治疗初诊2型糖尿病患者的临床观察

李素芬 苏彩霞 黄志玲 刘国丽 周 夫

（广东省佛山市南海区第四人民医院内分泌代谢科，广东 佛山 528211）

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖由胰岛素分泌缺陷、生物效应受损，或二者兼而有之所致。糖尿病患者慢性高血糖导致各种组织，特别是眼睛、肾脏、心脏、血管和神经的慢性损伤和功能障碍。糖尿病是一种常见病和多发病。目前，糖尿病的患病率和发病率在全球范围内迅速上升。根据国际糖尿病联合会2017年的统计，全球约有4.25亿成年人患有糖尿病，全球20～79岁的女性的糖尿病患病率约为8.4%，男性患病率约为9.10%[1]。预计到2045年，糖尿病患者人数预计将达到6.29亿人。中国的糖尿病患病率也在迅速上升，2017年中国20～79岁人群中糖尿病患者有1.144亿人，居世界首位。糖尿病已成为第3个非传染性疾病，对人类健康构成严重威胁仅次于心血管疾病和肿瘤，发病率逐年增加。2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）患者中超过95%的糖尿病患者在中国，其发病危险因素包括胰岛素抵抗、渐进性胰岛素分泌不足或二者皆有。

临床常用二甲双胍治疗T2DM，该药物对正常人几乎无作用，而对糖尿病患者降血糖作用明显，不影响胰岛素分泌，可通过增强外周组织对血浆葡萄糖的摄取、利用，达到减少肝脏葡萄糖的输出，有轻度的减轻体质量作用，减少心血管疾病、死亡发生的风险和预防糖尿病前期发展为糖尿病等作用，但单独用药治疗效果不理想[2]。达格列净（dapagliflozin）属于SGLT-2抑制剂。该药物可以通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收和促进葡萄糖在尿液中的排泄来降低血糖[3]。二甲双胍是治疗T2DM的首选口服药物，但随着糖尿病病情进展及糖尿病治疗技术的成熟，单独服用二甲双胍难以有效控制血糖水平时，建议考虑采用二联口服降糖药物治疗[4]。《中国2型糖尿病防治指南》（2017年版）（推荐的联合治疗包括葡萄糖钠转运蛋白（SGLT）2抑制剂和二肽基肽-dpase-4（DPP-4）抑制剂[4]。SGLT-2抑制剂抑制肾葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，从而降低血糖。SGLT-2抑制剂自2017年3月通过国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）批准后，引起了广泛关注[5]。近年来临床应用二甲双胍联合DPP-4抑制剂治疗糖尿病，是更广泛使用的方案。SGLT-2抑制剂在作用机制和临床疗效方面具有独特优势，因此对二甲双 胍联合达格列净的研究具有重要意义。本研究通过联合使用二甲双胍与达格列净治疗T2DM，探讨其安全性和有效性，为临床合理治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2019年1月至2019 年12月收治的新诊断的T2DM 患者90例，随机分为对照组和观察组，每组45例。纳入标准： ①符合1999 年世界卫生组织糖尿病诊断标准；②已签署知情同意书。排除标准：①1型糖尿病者；②有药物禁忌证者；③严重心、肝、肾疾病患者；④遵从性很差者。

1.2 方法 治疗前后分别测定并记录两组患者以下数据：体质量（body weight，BW）、体质量指数（body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FIns）、餐后2 h血糖（2h plasma glucose，2hPG）、餐后2 h胰岛素（2h postprandial insulin，2hPins）及糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c），计算稳态模型法β细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），以及记录低血糖发作次数及不良反应。计算公式：BMI=身高/BW2；HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5）；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

对照组：盐酸二甲双胍片（购自中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370），0.25～0.5 g，每日3次，餐前口服。观察组：二甲双胍0.25 g，每日3次，餐前口服，加SGLT-2抑制剂达格列净（瑞典阿斯利康制药有限公司，H20170119）5～10 mg，每日1次，早餐前口服。

剂量调整：根据指尖血糖测量结果，调整每隔3 d，直到达到目标。标准为FPG≤7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol/L。停药标准：无法完成研究，并且不能耐受药物的系统性危重症患者。

1.3 统计分析 所有数据均采用SPSS17.0统计软件包进行统计分析处理。符合正态分布的计量资料以（）表示，HOMA-β及HOMA-IR为非正态分布数据，统计时需要转换为自然对数，采用两独立样本t检验，比较两组测量数据。组间比较采用配对t检验。两组计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 两组在性别构成、心功能构成、年龄、WT、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR等基线资料比较无显著差异（均P＞0.05），具有可比性，见表1。

2.2 治疗后两组患者指标比较 治疗12周后，两组患者WT、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均显著下降（P＜0.01）；HOMA-β均显著升高（P＜0.01）。治疗后观察组WT、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均显著低于对照组（均P＜0.01）；HOMA-β显著高于对照组（P＜0.01）。见表2。观察组有2例患者发生低血糖症状1次，经葡萄糖治疗后好转，低血糖发生率4.44%。无泌尿生殖系统感染发生。

表1 两组基线资料比较（）

表1 两组基线资料比较（）

注：a为χ2值。

表2 治疗后两组代谢指标改善情况比较（）

表2 治疗后两组代谢指标改善情况比较（）

注：组内治疗前后比较：aP＜0.01；治疗后组间比较：bP＜0.01。

3 讨论

作为一种内分泌和代谢疾病，糖尿病往往伴随着一些并发症。随着人们工作和饮食习惯的改变，其发病率逐年增加，不仅威胁糖尿病患者的生命和健康，而且会增加患者的经济负担[6]。T2DM占糖尿病的比例超过90%，多以成年人多见，常在40岁后起病，大多数起病隐匿，半数患者早期无任何症状，很多患者因出现慢性并发症才发现自己患有糖尿病。目前，在临床实践中没有明确的根治糖尿病的方法，一般是通过药物治疗、手术治疗、糖尿病教育、医学营养治疗、运动治疗、血糖监测等治疗方法的结合来控制。药物治疗包括口服药和注射制剂两大类。其中口服降糖药主要有促胰岛素分泌剂、非促胰岛素分泌剂、二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂）和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2抑制剂）等。注射制剂有胰岛素及胰岛素类似物、胰高血糖素样多肽-1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）。

二甲双胍是目前IDF糖尿病全球防治指南推荐的治疗T2DM的一线药物。经过多年的临床应用，其安全性和有效性已得到临床证实。其主要机制是通过改善外周组织对葡萄糖的摄取和利用，提高胰岛素敏感性，减少胰岛素抵抗。研究表明，单纯使用二甲双胍治疗T2DM患者容易导致血糖控制不良的身体症状，无法迅速控制病情的发展，故单用二甲双胍常常有血糖达标不满意或达标时间过长等问题。

达格列净是一种SGLT-2抑制剂，选择性阻断SGLT-2，可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，达到降低血糖的效果[7]。此种降糖机制与目前临床其他药物存在较大的差异，可不依赖胰岛素的分泌和行动。该药除了有较强的降糖作用外，还有很强的独立于降糖作用之外的减少T2DM患者心血管疾病、心力衰竭的作用，以及降低肾衰竭风险的作用。达格列净的作用机制不依赖于胰岛细胞功能和组织对胰岛素的敏感性，因此可与其他口服药物如二甲双胍联合治疗T2DM。

综上所述，达格列净联合二甲双胍在短期强化治疗T2DM具有显著疗效和良好的安全。不良反应少，除降血糖外可能对心血管有益，值得临床推广。