砜吡草唑的合成工艺研究

沈运河，祝玉超*，熊国银，周全全，尹 波

(安徽久易农业股份有限公司，合肥 230088)

砜吡草唑是日本组合化学和日本庵原化学公司开发的一种可用于大多数作物田的芽前土壤处理除草剂[1]。其作用机制是被杂草幼根与幼芽吸收之后，破坏幼苗分生组织与胚芽鞘，是植物体内VLCFA(超长侧链脂肪酸)(C20～C30)生物合成的潜在抑制剂[2-5]，抑制幼苗早期生长。它具有广谱、高效和环境友好等特点，受到了广泛关注[6]。

已报道砜吡草唑的合成方法是通过分别合成二氢异噁唑环1和N-甲基吡唑环2，再经过取代对接、O-二氟甲基化和氧化得到砜吡草唑(图1)。合成方法使用液溴、氯气或者异丁烯等比较危险的试剂，反应条件比较苛刻，后处理繁琐，且处理过程中会产生大量三废，不利于环境保护[7-9]。

为解决以上问题，本文对砜吡草唑的合成工艺进行了优化。研究发现以 3,3-二甲基丙烯酸甲酯为原料，通过成环反应得到 3-羟基-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，再通过五氯化磷氯化以及硫脲的取代反应得到 5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐；以三氟乙酰乙酸乙酯为原料，与甲基肼反应得到N-甲基-3-三氟甲基-5-羟基吡唑，之后通过一锅法对其进行羟甲基化和高选择性的O-二氟甲基化，然后不出料直接进行氯化得到 N-甲基-3-三氟甲基-4-氯甲基-5-二氟甲氧基吡唑。接着通过取代反应实现两个杂环的对接，最后进行氧化得到砜吡草唑原药(图2)。优化后的合成路线后处理简单，溶剂可以回收套用，合成成本降低，三废减少，有利于工业化生产。

图1 已报道砜吡草唑合成路线

1 试验部分

1.1 试剂与仪器

三氟乙酰乙酸乙酯(95%，济南万兴达化工有限公司)；甲基肼(98%，南京三浦化工有限公司)；3,3-二甲基丙烯酸乙酯(95%，石家庄斯迪亚诺精细化工有限公司)；羟基脲(95%，湖北兴恒康化工科技有限公司)；硫脲(98%，北京天宇康化工科技有限公司)；甲醇钾(99%，上海邦成化工有限公司)；二氟一氯甲烷(99%，浙江永和制冷有限公司)。其他试剂和溶剂均为工业级产品，未经处理可以直接使用。

仪器：气相-质谱联用(Agilent 8860/5977B)；气相色谱仪(Agilent 8860)；高效液相色谱仪(岛津LC-16A)；核磁共振仪(Bruker 400 MHz)。

1.2 试验步骤

1.2.1 3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的合成

在25 ℃，向装有温度计、机械搅拌的500 mL四口瓶中依次加入41.80 g(0.55 mol)羟基脲、250 mL甲醇钾(2.40 mol/L)，然后搅拌溶解。在相同温度下，滴加64.0 g(0.50 mol)3,3-二甲基丙烯酸乙酯，0.5 h内滴加完毕，之后搅拌10 h。反应结束后，过滤反应液，得到白色固体。将白色固体溶解在水中，加入100 mL盐酸(35%，1.20 mol)中和。最后用1,2-二氯乙烷萃取(30 mL×3)，合并有机相。

在氮气保护下，向装有温度计、机械搅拌的500 mL四口瓶中加入五氯化磷(99.5 g，0.48 mol)的1,2-二氯乙烷(100 mL)溶液，再将上述 1,2-二氯乙烷有机溶液滴加其中，滴加时间0.5 h，然后在25 ℃搅拌3 h。反应结束之后，通过减压蒸馏得到无色液体(3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑) 49.0 g，含量：97.7%，产率：71.9%。

1.2.2 5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐的合成

在 25 ℃条件下，向装有温度计、机械搅拌的500 mL四口瓶中加入硫脲31.0 g(0.41 mol)和100 mL叔丁醇，再加入1.0 mL盐酸(35%，11.31 mmol)，最后滴加47.0 g的3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(0.34 mol，98%)，0.5 h滴加完毕，继续搅拌10 h。通过液相中控反应，反应结束之后，减压蒸馏除去溶剂，得到固体物质，用叔丁醇重结晶，最后得到白色固体67.0 g，含量：95.0%，产率：89.6%。

1.2.3 N-甲基-3-三氟甲基-5-羟基吡唑的合成

在25 ℃，向装有温度计、机械搅拌的1 000 mL四口瓶中加入92.0 g三氟乙酰乙酸乙酯(0.50 mol)和150 mL乙酸，在0 ℃下，1 h内滴加64.0 g甲基肼(40%，0.55 mol)，然后将反应升温至80 ℃并搅拌5 h。反应结束后，向反应中加入200 mL水并搅拌0.5 h，有白色固体析出，抽滤，滤饼用 150 mL水洗涤 3次，最后得到白色固体78.0 g，含量：97.3%，产率：95.5%。

1.2.4 N-甲基-3-三氟甲基-4-氯甲基-5-二氟甲氧基吡唑的合成

在25 ℃，向装有温度计、机械搅拌的500 mL四口瓶中依次加入50.0 g (0.30 mol) N-甲基-3-三氟甲基-5-羟基吡唑、36.0 g氢氧化钠水溶液(50%，0.45 mol)，搅拌溶解。然后滴加33.0 g甲醛水溶液(30%，0.33 mol)，在20 min内滴加完毕，之后继续在25 ℃搅拌1 h。在该温度下，继续向反应液中加入36.0 g氢氧化钠水溶液(50%，0.45 mol)和100 mL乙腈，然后向溶液中通入氟利昂气体，搅拌反应6 h。反应结束后，停止搅拌，反应液分层，分出上层有机相，并浓缩，得到 65.0 g淡黄色液体(N-甲基-3-三氟甲基-4-羟甲基-5-二氟甲氧基吡唑)。

将淡黄色液体溶解在200 mL1,2-二氯乙烷中，在0 ℃，10 min内向反应液中滴加35.7 g二氯亚砜(0.30 mol)，然后将反应温度升至25 ℃并搅拌0.5 h。反应结束后，向反应液中加入100 mL水进行淬灭，然后将下层有机相分出并浓缩，得到63.0 g黄色液体，含量：90.0%，产率：71.5%。

1.2.5 砜吡草唑(3-[(5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基)-甲基磺酰]-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异噁唑)的合成

在25 ℃，向装有温度计、机械搅拌的500 mL四口瓶中依次加入42.0 g中间体1(0.20 mol)、41.4 g碳酸钾(0.30 mol)和200 mL乙腈，搅拌0.5 h后，再向反应液中滴加58.7 g中间体2(0.20 mol，90%)，0.5 h滴加完毕，在25 ℃继续搅拌4 h。反应结束后向反应液中加入150 mL水，搅拌20 min，然后分出有机相并浓缩，得到85.0 g黄色液体(3-[(5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基)-甲硫基]-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异噁唑)。

将黄色液体溶解在300 mL甲醇中，向溶液中依次加入1.25 g二水合钨酸钠(3.78 mmol)、2 mL硫酸(98%)，然后在25 ℃，0.5 h内滴加64.6 g双氧水(0.50 mol，30%)。在该温度下，搅拌6 h。反应结束后向反应液中加入 100 mL水，出现大量白色固体，继续搅拌0.5 h，然后对反应液进行抽滤，将得到的固体干燥，得到白色固体目标化合物73.0 g，含量：99.4%，产率：92.3%。

2 结 论

分别以 3,3-二甲基丙烯酸甲酯和三氟乙酰乙酸乙酯为起始原料，合成了砜吡草唑的两个重要中间体，随后以较高的产率实现了两个重要中间体的对接，最后经安全高效的氧化反应得到了纯度＞99%的砜吡草唑。

此合成工艺使用的原料较为安全且反应条件温和；反应过程后处理简单，多步反应采用了一锅法和未出料进行下一步反应，减少了三废的产生，降低了能耗；O-二氟甲基化过程不产生N-二氟甲基副产物，反应的选择性以及反应中原子利用率增加了。该合成工艺有利于砜吡草唑绿色、经济的工业化生产，提高了砜吡草唑的合成工艺技术。但合成步骤相对较多，还需要进一步简化和研究。