悬浮剂配方精细化研发思路

张国生

(沈阳中化农药化工研发有限公司 新农药创制与开发国家重点实验室，辽宁沈阳110021)

悬浮剂(suspension concentrate)系以水为分散介质，借助表面活性剂及其他助剂的作用，通过砂磨粉碎，将不溶或微溶于水的固体原药均匀地分散于水中，形成一种颗粒细小的高悬浮、能流动的均匀稳定的粗悬浮体系。悬浮剂不仅具有粒径小、分散性好、流动性好、悬浮率高、生物活性高、使用剂量小、耐雨水冲刷、残留低、对人畜低毒等特点，而且具有与环境相容好、使用安全、施药方便等优点[1]。理想的悬浮剂产品具有如下物理性质：⑴ 粒径小且分布窄，长期放置稳定性好，悬浮率高；⑵ 入水分散性好，受水质影响小(不同地区水质、不同时间用药时水温有时会差别较大)；⑶ 流动性好，再分散(常温放置与热贮样品)性好，长期放置后包装瓶的上半部分瓶壁及盖上挂的不易倒出的物料少。具有的生物活性如下：⑴ 性能优异，稀释液在靶标上润湿、铺展性/或穿透性好，在靶标上药液沉积量大；⑵ 生物活性高，使用剂量小，持效期长，耐雨水冲刷。与环境相容性好，残留低，对人畜低毒，使用安全[2]。

农药制剂的质量是决定农药产品效果和价值的关键因素。如何改善现有制剂的品质，提高其生物活性及物理化学稳定性，或者研制开发出性能较佳的新化合物制剂品种，拓展其应用范围，使其更好地发挥生物活性，延长新化合物的货架寿命，做好实际生产和应用的技术支撑。这不仅要求制剂研究人员具有扎实的理论功底，而且还要清楚所研制开发的制剂产品性能和实际应用效果。悬浮剂体系由活性组分、助剂体系及载体水组成。农药化合物本身是一类具有极强生物活性的特殊化学品，若想赋予活性成分最佳效力，一方面，要充分掌握农药原药结构类型、作用机理、毒性、理化性质、防治靶标；另一方面，结合室内生物活性测定结果，筛选、并确定与有效成分匹配的助剂体系和添加的剂量。一个制剂物理稳定性好，如果助剂与活性组分匹配不佳(包括润湿性、分散性)，其生物活性不一定高；反之，最初生物活性高，长期放置制剂物理稳定性不一定好，譬如粒径长大、颗粒聚集等，也会造成生物活性降低。那么如何筛选悬浮剂配方中的助剂体系，提高制剂的精细化，最大程度发挥活性组分的生物活性，也就是说，农药制剂配方组成的筛选如何才能深化、细化、量化，这也是提高农药悬浮剂研究及生产水平的关键[3-5]。

1 活性组分

无论是杀虫剂、杀螨剂、除草剂和杀菌剂，也不论是单剂还是混剂，简单地说，只要活性组分满足制备悬浮剂基本条件[在水中溶解度低(通常要求低于100 mg/L)；熔点应大于60 ℃；水中化学稳定]，通常都可以加工成悬浮剂(特殊情况：如熔点小于60 ℃，水中溶解度大于100 mg/L的活性组分，助剂体系筛选得当，控制好加工工艺，也可以加工为悬浮剂，如吡虫啉、醚菊酯等)[3]。要想研制开发出具有自身特点的悬浮剂配方，仅了解这些还远远不够，这是因为不同结构类别的活性组分由于其活性基团、结构不同，与其匹配的助剂体系及用量也会存在较大差别。只有对研制开发的活性组分充分了解，在筛选配方助剂体系时，才会更有针对性，才能研制开发出生物活性高、稳定性好的悬浮剂。在悬浮剂的配方研究过程中，通常需要了解活性组分的以下方面。

1.1 基本信息

首先了解活性组分的结构类型、杂质情况、物理形态、熔点、水中溶解度、挥发度、稳定性(水中、光、热等)等。例如，⑴ 含孤对电子的活性物质易与水形成氢键和水族团，发生膏化；⑵ 疏水性强，表面积大，难以润湿；⑶ 由于某种固体农药活性成分具有多种晶态，多种晶态间的溶解度不同也会引起晶体长大，同时常伴有晶形和特性的变化。

原药的质量和其在制剂中的含量直接影响制剂的性能，一般来说，对于一个特定的原药，其在制剂中的含量越高，性能越难控制；原药质量太差，杂质在制剂中的占比相对较高，而且杂质情况较复杂，很难制备高品质、高含量的制剂。

同一种活性组分，采用不同厂家生产的原药按相同配方配制样品，得到的制剂性能有时会有很大差异。这可能是因为不同厂家生产的原药差别较大[⑴ 合成工艺路线不同；⑵ 合成工艺路线相同，后处理工艺不同；⑶ 合成工艺相同，原药批次不同]，导致杂质种类、含量不可能一致。如果杂质对配方体系影响大，就需要充分了解原药中不同种类、不同含量的主要杂质对制剂稳定性的影响情况。采用适合配方体系的原药，避免制剂生产、贮存、应用过程中产生的不必要麻烦。

四氯虫酰胺为沈阳中化农药化工研发有限公司于2008年发现的新型邻氨基苯甲酰胺类化合物，它以氯虫苯甲酰胺为先导化合物，经过结构优化得到。此物质内吸性好，对鳞翅目昆虫二化螟、玉米螟、黏虫、小菜蛾、甜菜夜蛾幼虫等防效高，对作物安全。其结构如图1。

该化合物为白色至灰白色固体，熔点189～191 ℃；易溶于二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，可溶于二氧六环、四氢呋喃、丙酮，几乎不溶于水，光照下稳定。该化合物满足配制悬浮剂、用于水稻防治螟虫的基本条件。

图1 四氯虫酰胺的化学结构式

最初在研制开发10%四氯虫酰胺悬浮剂过程中发现，同一个配方体系，采用实验室合成的不同批次原药配制出来的制剂产品差别很大，个别样品出现热贮膏化现象，有的即使常温放置，24 h后也出现膏化现象，而且很严重。通过对合成工艺路线剖析，并结合核磁、液质联用对杂质结构进行了分析，确定该化合物主要含有以下3种杂质[6](表1)。

研究发现，原药中杂质含量越高，制剂膏化速度越快；贮存温度越高，膏化速度越快。为了更好地掌握杂质对悬浮剂体系的影响，分析不同批次原药中杂质的含量，通过混合，得到含不同含量杂质的原药，研究杂质对悬浮剂配方体系的影响，最终获得了活性高、稳定性好的较佳10%四氯虫酰胺悬浮剂配方[7]。

表1 四氯虫酰胺原药中的主要杂质

图2 10%四氯虫酰胺悬浮剂动力学稳定性测定结果

图3 样品粒度(热贮后、常温)分布情况

横坐标表示时间，纵坐标TSi表示随时间变化的不稳定指数，TSi值越小，体系越稳定。由图 2可见，配方1#样品和配方2#样品均比较稳定，其中配方2#样品更稳定。表2及图3也证实了这一点，所研制开发的两个制剂配方，其助剂体系与活性组分匹配较佳，长期贮存稳定性好，完全满足实际生产及应用需要。10%四氯虫酰胺悬浮剂产品在2014年上市，2015-2017年连续3年获得中国植保市场杀虫剂畅销品牌产品称号，2016年获得中国农药工业协会授予第九届中国农药工业协会农药创新贡献奖。

表2 样品热贮前后粒度变化情况

因此，对配制悬浮剂的原药了解越多，对活性组分的悬浮剂配方研究的会越精细，研制开发出的悬浮剂产品也会相应稳定性好，活性高，符合悬浮剂精细化研究的方向。

1.2 作用特性

农药本身是一类具有生物活性的特殊化学品，不同的农药品种，其理化性质相差甚远，其防治对象、保护对象又千差万别。结合要配制为悬浮剂的活性组分的作用机理、防治对象，以及应用方式等信息，更有针对地筛选与活性组分匹配的助剂体系，这样才能得到精细化的悬浮剂配方。

1.2.1 使用方式

不同类型的活性组分，其作用方式不同。有的活性组分具有內吸传导性，有的具有渗透活性，有的具有持效期长等特点，结合具体的活性组分，筛选与活性组分匹配的助剂体系，目的是通过助剂体系的作用，有效提高活性组分利用率，使其生物活性得以更充分地发挥。同时，还要考虑制剂的施用方式，叶面喷雾、土壤处理、飞防等不同施用方式对配方助剂体系的要求不一样，自然对悬浮剂物性表征要求也不同。

⑴ 叶面喷雾：同一地区、不同作物的表面蜡质层不同，不同地区、相同作物受叶龄、营养状况、环境条件等影响，其叶面表面张力也不同。根据不同的农药品种和靶标作物，控制好表面张力大小，使推荐剂量药液的表面张力适度小于靶标植物的临界表面张力，这样可以达到增加植物表面的持药量，减少农药流失，减轻农药对环境的污染。

乙唑螨腈是沈阳中化农药化工研发有限公司于2008年发现的具有高杀螨活性的化合物[8-10]，为白色固体，熔点为92～93 ℃，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈等有机溶剂中；几乎不溶于水。根据该化合物的物化性能、作用方式、作用靶标、生物活性，筛选出与活性组分匹配的助剂体系，结合室内生物活性测定结果，确定较佳配方，其室内、田间生物活性试验结果见表3、表4。

表3为室内生物活性对比试验，试验结果表明，不同含量的乙唑螨腈悬浮剂样品，其生物活性均好于原药，30%乙唑螨腈悬浮剂生物活性最好。

表4为30%乙唑螨腈悬浮剂防治柑橘叶螨的药效结果。田间试验数据表明30%乙唑螨腈悬浮剂在100、50 mg/L时，药后1 d对柑橘叶螨的防效分别为87.9%和79.3%，速效性显著优于对照药剂阿维菌素和螺螨酯；药后10、15 d各处理防效差别不大；药后20 d，低剂量的乙唑螨腈防效略有降低，高剂量处理与对照药剂差异不显著。30%乙唑螨腈悬浮剂在2017年上市，杀螨效果好，抗雨水冲刷性好，市场反馈好，是目前在杀螨剂市场中开发最成功的一个产品；2017年获得中国农药工业协会授予中国植保市场最具爆发力品牌产品称号。

表3 制剂样品杀螨活性测定结果

表4 防治柑橘叶螨田间药效试验结果

⑵ 土壤处理：通常对悬浮剂性能要求不高，满足实际应用浓度对土壤进行相应处理即可。

⑶ 飞防：通过飞机进行农药喷洒的一种作业方式。配制飞防用悬浮剂产品所需助剂体系与通常悬浮剂的助剂体系不同。飞防用悬浮剂不仅要在稀释后药液粒径大、漂移小，而且要表面张力低、润湿性强，这样便于药液吸收，最大程度发挥药效。

1.2.2 试验效果

不同活性组分的防治作用不同。杀菌剂可分为保护、治疗和内吸性杀菌剂；杀虫剂有胃毒、触杀、熏蒸、引诱、拒食、趋避等作用；除草剂分为选择性除草剂和灭生性除草剂。防治对象不同，作物不同，持效期不同，活性组分对助剂体系的需求也不同。助剂的作用就是赋予活性成分最佳效力，使其药液在植物体表面的铺展和黏着力都比较强，耐雨水冲刷，增加农药在植物表面的滞留量，延长滞留时间和提高对植物表皮穿透能力，促进生物体对药剂的吸收。对生物体的渗透量多，持效期长，可达到最大限度地发挥生物活性，降低使用剂量，减轻对环境的污染的目的。

1.3 专利概况

对准备研制开发的活性组分，一定要检索相应全部的专利情况。因为所研制开发的制剂产品，不能侵权，否则后期登记生产会面临很多问题。一旦发生侵权纠纷(如双方能签署条约还好)，不仅浪费人、财、力，而且前期工作可能存在许多不可预期的风险。例如，四氯虫酰胺于2008年7月完成中国发明专利的申请，发明名称为“1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用”，申请日：2008年7月7日，申请号：200810116198.4，公开日：2008年12月31日，公开号：CN101333213。于2009年7月完成 PCT专利申请，发明名称为“1-取代吡啶基-吡唑酰胺类化合物及其应用”，申请日：2009年07月03日，申请号：PCT/CN2009/072612，公开日：2010年01月14日，公开号：WO2010003350A1。其相应的制剂专利也已经申请保护。如果没有得到专利权拥有者的授权，研制开发专利保护内的制剂产品很难产业化。

虽然在开发一些活性组分时，没能全面掌握其信息，但可以通过查阅文献(The Pesticide Manual.、欧洲专利以及《世界农药大全》等相应书籍)，跟踪了解相关资料(理化性质、毒性、作用机理、应用情况、专利概况等)，或者通过试验获取一些数据。事实证明，掌握信息越全，所走弯路会越少，所做无用功就会更少。这种科研习惯的养成，对于研制开发悬浮剂或其他剂型都非常有益。

2 助剂体系筛选

2.1 筛选思路

活性组分是悬浮剂中有效成分的主体，通常需要借助助剂的作用才能发挥其生物活性。虽然助剂本身没有生物活性，但在剂型配方中是不可缺少的添加物。选择与有效成分匹配的助剂品种及配比组成、总用量配制的制剂样品，不仅稳定性能好，而且生物活性高，可以达到使用剂量少，减轻对环境污染，延缓抗性，延长化合物的货架寿命的目的。

助剂体系的选择主要基于活性组分、防治对象、稀释浓度、使用方式。

首先根据活性组分的结构(活性基团、非活性基团的电荷分布情况)、理化性质、作用方式及作用靶标(叶面蜡质的化学组成、叶片密度、叶龄、营养状况、环境条件等)，考察不同润湿分散体系对制剂性能及对靶标的作用情况筛选助剂品种。针对助剂性能，采用不同配比及用量助剂体系配制不同样品，进行制剂性能测试试验，通过分析、比对不同助剂体系对制剂性能的影响，确定与研制的悬浮剂品种匹配的助剂品种。采用筛选出的助剂品种，配制不同助剂体系样品，进一步进行制剂性能测试，然后筛选出较佳的配方组成，用配制样品进行室内生物活性测定试验。结合室内生物活性测定结果，确定适合活性组分的助剂体系和添加的剂量，同时开展样品放大试验、包材试验，以及不同贮存条件的贮存试验，定期测定样品的各项技术指标，结合室内、田间试验生物活性测定结果，最终获得制剂的配方组成。

有的活性组分疏水性强，难以润湿，润湿剂加入量需要大一些。同时也要考虑研制开发的悬浮剂制剂品种将来应用的目标作物。因为不同作物的叶面蜡质的化学组成，叶片分布密度有很大差异，不同配方被稀释后的药液雾滴在植物叶片的表面沉积量可能会差异很大。而同一作物随叶龄、营养状况、环境条件等不同，药液在作物叶片表面沉积量也不同，这也可能影响有效成分的生物活性。因此，筛选助剂体系时，不仅要考虑活性组分的结构、作用方式，而且考虑其应用作物、防治对象，这样研制开发出的悬浮剂制剂，才有更高的活性组分利用率，更大的生物活性，使用剂量降低。

2.2 助剂性能

助剂筛选不能盲目，使用某个助剂前，首先要了解这个助剂的性能，是否是配方所需要的。助剂体系间搭配要合理，否则，不仅增加助剂成本，有时还会适得其反，下面举例说明。

TENSIOFIX DB08是大分子嵌段共聚物，非离子表面活性剂，具有亲水性、润湿-乳化-分散功能，主要用于控制粒径增长，与XA265组合，可控制结晶析出。

无水快T(75%丙二醇体系)能增加渗透，提高活性组分利用率，减少用药量。

AtloxTM4913是非离子甲基丙烯酸酯共聚物，分子量超大，其本身吸附点比非离子型分散剂更多，空间位阻作用超强，具有降黏、抑制晶体长大的作用，适用于高含量体系，控制流变性，其兼容性好。此助剂能有效地防止奥氏熟化、热贮结底以及粒径长大等现象。

ULTRASURF 7023A是梳型嵌段聚羧酸盐，阴离子润湿分散剂，pH 7～9，锚和能力强，空间位阻大，具有很好的控制粒子增长和降黏作用。

同一种农药，使用不同的助剂体系后，同一靶标作物对其的吸收效果也不一定相同。这种由表面活性剂本身结构所带来的活性差异，以提高浓度的办法也难以补偿，这点对茎叶处理的农药制剂尤为重要。因此，掌握助剂的基本性能，并不代表具有某种性能的某个助剂品种可以解决所有活性组分这方面的问题，但是，更利于对悬浮剂配方助剂体系的筛选，这不仅可以大大减少试验工作量(包括配方筛选、制剂性能测试、室内生物活性测定等)，而且能很快筛选出适合活性组分的助剂体系，确定较佳配方组成，提供与众不同的制剂品种，既能最大限度发挥有效成分的生物活性，又能最大限度降低杂质对制剂稳定性的影响，减少用药量，降低成本，提高制剂与环境的相容性，满足市场需要。

3 常见问题及解决方案

悬浮剂的配方组成研究和加工技术比较复杂，涉及到农药化学、农药制剂学、物理化学、化工机械等多个学科。目前国内悬浮剂的配方研制仍然比较粗放，其配方的开发多为经验式的随机筛选，缺乏必要的理论指导和科学选择助剂的方法，优秀配方的成功率相对较低。主要问题有药液在靶标上沉积量少，耐雨水冲刷性差，生物活性与原药差异明显，个别悬浮剂产品长期放置悬浮率低，挂壁严重，分散性差，热贮后粒径增长幅度大、分层严重等[6,11]。

3.1 颗粒细度

悬浮体系中颗粒的大小直接关系着贮存稳定性和生物活性的优劣，尤其是活性组分药效发挥与颗粒大小关系很大的原药(如烯肟菌胺[12])。相同配方组成，粒径小、粒径分布窄，通常生物活性高[11]。有些活性组分的悬浮剂产品，长期放置或热贮后，其体系中的颗粒粒径会随着时间增加而变大。如何抑制晶体长大，一方面，要控制制剂本身黏度，减少原药粒子之间的不可逆碰撞；另一方面，加入高性能分散剂，提高吸附厚度和牢度，减少颗粒“裸露”面积，通过空间位阻效应等，使粒子有足够的保护层，从而阻止粒子间强烈吸引。实验室常用两种方法测定晶体大小的变化情况即晶体的生长率，一种方法是用光学显微镜随时动态监测悬浮剂体系中晶体的变化情况，另一种方法是用粒度分布仪定期测定悬浮剂体系中粒径的变化情况。

最初研制开发的30%乙唑螨腈悬浮剂产品，长期放置后也存在粒径增长很快的现象。结合乙唑螨腈结构及活性基团，进一步优化了助剂体系，完善了配方，使其配方更加精细化。表3、图4为2016年 30%乙唑螨腈悬浮剂中试样品(常温放置 2年)与2017年生产样品(常温放置1年)对比情况。

图4 样品常温(左：2016年中试样品，右：2017年样品)图像对比情况

纵坐标TSi表示样品不稳定指数，TSi越小，体系越稳定，如果长时间内，TSi变化很小，说明体系更稳定。由图4可以看出，2016年中试样品与2017年生产样品长期常温放置粒径变化小。图5表明，商品化的30%乙唑螨腈悬浮剂，物理稳定性好，货架寿命长，完全满足实际生产、应用要求。

3.2 溶解度大的原药

受周围环境温度影响，水中溶解度大的原药，配制悬浮剂后，容易出现奥氏熟化现象，影响产品的应用。通常选用乳化分散能力强的非离子嵌段共聚物或者高分子梳状聚合物作为结晶抑制剂，通过改善界面吸附，降低颗粒表面能，从而抑制奥氏熟化进程。

图5 30%乙唑螨腈悬浮剂动力学稳定性测定结果

3.3 低熔点原药

砂磨过程是个放热过程，低熔点的原药在此过程中会出现熔化、奥氏熟化现象。实验室配制样品量小，产生的热量容易散出，不易被发现。然而，在生产过程中，热量散出较慢，因此，砂磨后的物料容易滞留缸体内，影响生产。生产低熔点原药的悬浮剂品种时，一方面将砂磨、剪切缸体夹套通的地下冷却水改为盐水，盐水温度低，可及时将热量散出，降低生产温度；另一方面，选用高性能助剂体系(如高分子量嵌段型润湿分散剂)，牢牢吸附活性组分颗粒，使其分散稳定性好，满足实际生产、应用的需要。

3.4 析水

悬浮剂体系中，制剂颗粒大，介质黏度小，颗粒沉降速度快，所以制剂容易析水、分层。一方面，砂磨过程中控制农药颗粒粒径大小，使其粒径分布尽可能窄；另一方面，添加黏度调节剂来提高分散介质的黏度，缩小原药与介质的密度差，达到阻碍农药颗粒的沉降，提高制剂悬浮稳定性，同时还能减少原药粒子之间的不可逆碰撞，从而减少奥氏熟化，有效预防悬浮剂的结块与絮凝等物理稳定性问题。不同品种对制剂黏度要求不同，黏度过大、过小均不好，黏度适中，满足实际生产、包装、应用即可。

此外，在实际生产应用过程中，需要注意一些细节，如早期配制的25%氟吗啉·唑菌酯悬浮剂的样品，常温放置2年(或热贮放置14 d)，摇匀后，测定各项技术指标，结果如表5。

表5 25%氟吗啉·唑菌酯悬浮剂各项技术指标测定结果

由表5可知，制剂各项技术指标均好。常温、热贮后制剂颗粒粒度变化不大，但将放置2年的500 mL瓶装的制剂摇匀后过筛，发现瓶壁内部存在一些黏结物，如图6。

图6 25%氟吗啉·唑菌酯悬浮剂贮存2年后黏结瓶壁残余物

因此，评价所研制开发制剂品种配方时，不要仅局限于是否符合标准(这是基本门槛)，而要结合实际生产、田间应用情况来确定。

4 结 论

农药制剂的质量是决定农药产品效果和价值的关键因素。只有研制开发出具有特色的精细化制剂产品，才能更好地提高制剂物理稳定性与活性组分的生物活性，延长其市场货架寿命。这对于悬浮剂同样适用。以下为悬浮剂研发过程。

⑴ 了解活性组分的结构、理化性质、作用方式、毒性和专利概况等；

⑵ 确定活性组分(单剂或混剂)后，筛选助剂思路要明确，不能盲目筛选，出现问题，要有解决方案；配方组成确定后，比较不同厂家原药(未来工业化生产供货商)对配方体系的影响情况，有效规避制剂生产因为原药来源出现的问题。

⑶ 主助剂确定后，辅助助剂作用也不能忽视，制剂的稳定性很大一部分来自于辅助助剂。通过对配制样品的理化性能检测，界面性能检测，同时开展室内生物活性对比测定试验。根据室内生物活性测定结果，进行田间药效试验。结合室内、田间药效测定结果，确定助剂体系及各助剂用量。

⑷ 配方组成确定后，进行样品放大，并长期观察制剂样品的外观、挂壁等现象。定期检测样品各项技术指标，及时掌握样品出现的异常情况，并查找原因，找到解决方案，为将来的产业化生产做好技术支撑。

5 开展中试生产工艺研究

中试生产的目的，一方面验证产品小试配方及工艺的成熟性，确定其中试配方及工艺，制备合格中试样品，满足产品登记和田间试验样品需要；另一方面，采集产品工艺参数，为将来工业化生产制订生产方案提供技术数据。

总之，悬浮剂是当前及今后研发的热点和重点，也是FAO推荐的环保剂型之一。一个悬浮剂制剂品种开发是否成功，其配方筛选及组成起着至关重要的作用。由于活性组分千差万别，因此配方筛选没有固定模式，只有了解掌握更多的信息，农药制剂配方的筛选才能尽可能深化、细化、量化地进行，这样才能研制开发出具有特色的精细化悬浮剂制剂品种，这也是提升农药悬浮剂研究及生产水平的关键。