脑梗死患者抗血小板药物抵抗高危因素分析

陈 翔，李广站，王玉琴，胡旻婧，汪跃春*

(1 南通大学附属医院神经内科，南通 226001；2 伊犁哈萨克自治州友谊医院神经内科)

抗血小板聚集药物治疗是脑梗死的基本防治措施之一，但部分患者会出现疗效减弱或失效现象，其中循证医学证据最充分的是阿司匹林和氯吡格雷，即对阿司匹林和(或)氯吡格雷出现抵抗[1-2]。由此，探讨抗血小板药物抵抗现象的相关因素，对治疗脑梗死具有重要的理论意义和临床应用价值。本研究以2018年1月—2019年12月南通大学附属医院神经内科收治确诊的160例脑梗死患者为研究对象，探讨脑梗死患者发生抗血小板药物抵抗的相关因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 脑梗死160例患者依据口服药物分为阿司匹林组80例，氯吡格雷组80例。阿司匹林组男48例，女32例，年龄44～87岁，平均(65.65±10.08)岁；氯吡格雷组男49例，女31例，年龄50～86岁，平均(66.13±8.63)岁。入组标准：参考卫生部颁布的《缺血性脑卒中诊断和诊疗质量控制》(WS/T 398-2012)标准。排除标准：主动脉弓及其大血管的动脉粥样硬化斑块所致栓塞性脑梗死、心原性脑梗死、脑出血和梗死后出血、其他原因所致脑梗死、近4周使用过抗血小板、抗凝等影响血小板功能的药物、需要联合应用或不能使用抗血小板聚集药物。研究对象均签署知情同意书，本研究经南通大学附属医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 阿司匹林组口服阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷组口服氯吡格雷75 mg/d，均连续服用1周，服药前和服药第8天抽血行血栓弹力图实验。

1.3 血栓弹力图实验 应用血栓弹力图分析仪(Haemoscope公司)采用四通道法分析药物抵抗率。第一通道取枸橼酸盐抗凝剂1 mL，置高岭土管10 min，取360 μL上样，加0.1%CaCl22 μL；第二通道取肝素抗凝剂360 μL＋激活剂F 10 μL；第三通道取肝素抗凝剂360 μL＋花生四烯酸(arachidonic acid,AA)20 μL；第四通道取肝素抗凝剂360 μL+腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP) 20 μL。上机操作，结果用血小板抑制百分率表示。AA抑制率＜50%为阿司匹林药物抵抗；ADP抑制率＜30%为氯吡格雷药物抵抗。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计软件对数据进行分析，计量资料以表示，采用独立t检验，计数资料以构成比表示，采用χ2检验。应用二项Logistic回归分析阿司匹林药物抵抗、氯吡格雷药物抵抗的独立高危因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者药物抵抗发生情况 血栓弹力图实验显示，阿司匹林组中出现药物抵抗28例(35.00%)，氯吡格雷组16例(20.00%)，阿司匹林药物抵抗发生率高于氯吡格雷(χ2=4.514,P=0.034)。

2.2 药物抵抗相关因素分析 阿司匹林抵抗组患者年龄、纤维蛋白原、餐后2 h血糖(two hours postprandial blood glucose,2hPG)、合并冠心病、合并糖尿病均高于非抵抗组(P＜0.05)。氯吡格雷抵抗组患者合并高血压、糖尿病高于非抵抗组(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者临床资料比较(,n)

表1 两组患者临床资料比较(,n)

注：FBG，空腹血糖(fasting blood glucose)；LDL-C，低密度脂蛋白胆固醇(lower density lipoprotein cholesterol)；HDL-C，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol)；TG，三酰甘油(triglyceride)；TC，总胆固醇(total cholesterol)；HbAlc,糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin c)。

2.3 两组药物抵抗危险因素分析 将年龄、纤维蛋白原、2hPG、是否合并冠心病、是否合并糖尿病代入二项Logistic回归方程，分析结果显示年龄、纤维蛋白原、合并冠心病为阿司匹林药物抵抗的独立高危因素，未显示有氯吡格雷药物抵抗的独立高危因素，见表2。

3 讨论

脑卒中是当前严重危害人类健康的世界性问题，世界卒中组织用“1 in 6”形象地描述了卒中的危害，即全世界每6秒钟就有1人发生卒中，每6人中就有1人卒中。中国脑卒中的发病率高于世界平均水平，脑卒中已成为我国全民第一死因及成人致残首因。我国每年大约有200万脑卒中新发病例，每年死于脑卒中的人数高达150万，存活者中有近70%遗留不同程度的后遗症[3]。目前我国脑卒中患者有700余万人，其中60%～80%为缺血性脑卒中，且有报道[4]指出缺血性脑卒中的发病率仍在以每年8.7%的速度增长。

表2 阿司匹林药物抵抗独立高危因素分析

抗血小板聚集药物治疗是急性缺血性脑卒中的基本防治措施之一。然而，美国数据[5]显示，每年18.5万例复发性卒中患者中，1/3～1/2患者服用抗血小板聚集药物。随着抗血小板药物临床应用经验的累积，发现患者对该类药物的临床反应性存在显著的个体差异：部分患者即使规律服用抗血小板药物，仍可出现疗效减弱乃至失效的情况，即对阿司匹林和(或)氯吡格雷出现抵抗。文献[6-8]指出阿司匹林抵抗的发生率为5%～40%，氯吡格雷抵抗的发生率为4%～30%，本研究中阿司匹林药物抵抗发生率(35.00%)高于氯吡格雷(20.00%)。阿司匹林药物抵抗相关因素分析结果显示，阿司匹林抵抗组患者年龄、纤维蛋白原、2hPG、合并冠心病、合并糖尿病均高于非抵抗组，其中年龄、纤维蛋白原、合并冠心病是阿司匹林药物抵抗发生的独立高危因素。年龄越大越容易发生阿司匹林药物抵抗，与患者服药时间较长有关。纤维蛋白原与血小板表面相关受体结合，从而促进血小板聚集，降低了阿司匹林的药效，导致药物抵抗[9]。合并冠心病者也易发生阿司匹林药物抵抗，与冠心病患者调节性T细胞(regulatory cells,Treg)比例下降有关，Treg细胞在血小板生成过程起负调节作用，Treg细胞比例降低，外周血中血小板水平增高，从而导致抗血小板药物抵抗[10]。本研究中氯吡格雷抵抗组患者合并高血压、合并糖尿病高于非抵抗组，二项Logistic回归分析结果未显示独立高危因素。氯吡格雷药物抵抗的机制有待进一步研究。本研究样本较少，有待进一步扩大样本量予以验证。

综上，脑梗死患者服用阿司匹林、氯吡格雷均有一定的抗血小板药物抵抗发生率，年龄、纤维蛋白原、合并冠心病为阿司匹林药物抵抗的独立高危因素，合并高血压、糖尿病可能与氯吡格雷药物抵抗有关。