雷公藤多苷治疗成人IgA肾病的系统评价和meta分析

2020-10-09王虹云袁军王小琴

中国医药导报 2020年23期

王虹云袁军王小琴

[摘要] 目的系統评价雷公藤多苷（TWM）治疗IgA肾病（IgAN）的临床效果和安全性。方法计算机检索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、CNKI、CBM、万方和维普数据库自建库至2019年10月所有公开发表的关于TWM治疗IgAN的随机对照试验。由两位研究员独立筛选文献、提取资料及评估偏倚风险后，采用RevMan 5.3软件进行meta分析。结果共纳入20项研究，试验组729例，对照组685例。meta分析结果显示：试验组在降低IgAN患者24 h尿蛋白定量（MD = -0.57，95%CI：-0.71～-0.42，P < 0.000 01）、血肌酐（MD = -9.26，95%CI：-13.09～-5.44，P < 0.000 01）、尿转化生长因子-β1水平（MD = -1.67，95%CI：-1.92～-1.41，P < 0.000 01）及升高临床总有效率（RR = 1.35，95%CI：1.26～1.45，P < 0.000 01）、血清白蛋白（MD = 3.03，95%CI：1.67～4.38，P < 0.0001）方面疗效均优于对照组，但两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义（RR = 1.14，95%CI：0.84～1.53，P = 0.40）。结论 TWM用于IgAN的治疗可提高临床效果，且安全性较好。受纳入研究质量所限，上述结论尚待更多高质量研究加以论证。

[关键词] 雷公藤多苷;IgA肾病;随机对照试验;Meta分析

[中图分类号] R256.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2020）08（b）-0122-08

[Abstract] Objective To evaluate clinical efficacy and safety of Tripterygium wilfordii multiglucoside （TWM） in the treatment of IgA nephropathy （IgAN）. Methods EMbase， The Cochrane Library， PubMed， CNKI， CBM， Wanfang and VIP databases were searched for all published randomized controlled trials on the treatment of IgAN with TWM from the establishment of the databases to October 2019. After the two researchers screened the literature， extracted the data and assessed the risk of bias independently， the RevMan 5.3 software was used for meta-analysis. Results A total of 20 studies were included， including 729 cases in experimental group and 685 cases in control group. The results of meta-analysis showed that the experimental group was better than control group in decreasing 24 h urinary protein （MD = -0.57， 95%CI： -0.71 to -0.42， P < 0.000 01）， serum creatinine （MD = -9.26， 95%CI：-13.09 to -5.44， P < 0.000 01）， urinary transforming growth factor-β1 （MD = -1.67， 95%CI： -1.92 to -1.41， P < 0.000 01） and increasing clinical total effective rate （RR = 1.35， 95%CI： 1.26 to 1.45， P < 0.000 01）， serum albumin （MD = 3.03， 95%CI： 1.67 to 4.38， P < 0.0001）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （RR = 1.14， 95%CI： 0.84 to 1.53， P = 0.40）. Conclusion TWM for the treatment of IgAN can improve clinical efficacy and the safety is relatively good. Due to limited quantity of the included studies， more high quality studies are required to verify the conclusion mentioned above.

[Key words] Tripterygium wilfordii multiglucoside; IgA nephropathy; Randomized controlled trial; Meta-analysis

IgA肾病（IgAN）是以IgA为主的免疫复合物沉积在肾小球系膜区引起的原发性肾小球肾炎，也称Berger病，其临床表现多样，以血尿最为常见，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压病及肾功能受损[1]。IgAN分为原发和继发，原发性IgAN是我国乃至世界范围内最常见的原发性肾小球疾病[2]。80%的IgAN患者为青壮年，约33%的患者发病后10年进展成为终末期肾病[3]，而其中约5%的患者会在短期内出现急性肾损伤[4]，给家庭和社会带来沉重的负担。

IgAN的发病机制较为复杂，目前尚无特异性治疗方法。现代医学常用的治疗包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞药（ARB）、糖皮质激素（GC）、免疫抑制剂、抗凝、抗血小板聚集及扁桃体摘除术等[5]，虽然有一定的疗效，但仍有较多的不良反应。因此，积极探索中医及中西医结合治疗IgAN有着重要意义。雷公藤多苷（TWM）为中药雷公藤中提取的有效成分，具有抗炎及多种免疫抑制作用，可抑制免疫复合物沉积，抑制系膜细胞及基质增生，改善肾小球电荷屏障[6]，已被用于治疗多种免疫性疾病。近年来TWM治疗IgAN的文献报道增多，本研究运用meta分析方法，系统评价TWM治疗IgAN的临床效果及安全性，以期为临床应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①公开发表的TWM治疗成人IgAN的随机对照试验（RCT），研究对象基线资料具有一致性，语种设定为中文、英文。②研究对象为经肾活检病理确诊的成人原发性IgAN患者。③干预措施：在常规治疗（如饮食管理、降脂、抗凝等对症治疗）的基础上，TWM治疗与ACEI/ARB治疗对照;TWM联合ACEI/ARB治疗与ACEI/ARB治疗对照;TWM联合GC治疗与GC治疗对照;TWM联合吗替麦考酚酯（MMF）治疗与MMF治疗对照。④结局指标：总有效率、24 h尿蛋白定量（24hUTP）、血清白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）、尿转化生长因子-β1（TWMF-β1）、总不良反应发生率。疗效评价标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]。

1.2 排除标准

研究对象合并其他严重疾病;医案报道、理论探讨、综述、动物实验等非临床RCT;数据不全、存在明显错误和无法获取全文的文献;重复发表的文献;回顾性研究。

1.3 检索策略

采用计算机和手工检索相结合，主题词和自由词相结合进行检索。计算机检索EMbase、The Cochrane Library、PubMed、CNKI、CBM、万方和维普数据库，检索时限均为建库至2019年10月。中文检索词包括“雷公藤、雷公藤多苷、IgA肾病、IgA肾小球肾炎、免疫球蛋白A肾病”;英文检索词包括“Tripterygiums、Tripterygium wilfordii multiglucoside、IGA Nephropathy、Glomerulonephritides，IGA、Berger′s Disease”。同时手工检索相关会议论文、综述和纳入文献的参考文献。

1.4 文献筛选、资料提取及偏倚风险评价

由两名研究员独立筛选文献、提取资料及交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。若试验报道不详细，尽量与原作者取得联系并对所缺资料予以补充。资料提取内容：①纳入研究的基本信息：作者、发表时间等;②研究对象基线特征及干预措施;③偏倚风险评价的关键要素;④结局指标及结果测量数据。同时采用Cochrane手册5.1.0版提供的偏倚风险评估工具进行文献质量评价[8]。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为效应指标，计量资料采用均数差（MD）作为效应指标，两者均以95%可信区间（CI）表示，以P < 0.05为差异有统计学意义。异质性检验采用I2检验，若研究间异质性较小（P ≥ 0.1，I2 ≤ 50%），則采用固定效应模型分析;若研究间异质性较大（P < 0.1，I2 > 50%），首先分析其异质性的来源，对可能产生异质性的因素进行敏感性分析或亚组分析，必要时则采用随机效应模型分析。同时运用漏斗图对潜在的发表偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得文献802篇，在剔重、阅读文题、摘要及全文后，最终纳入20项[9-28]研究。见图1。

2.2 纳入文献特征

共纳入20项研究[9-28]，均为单中心研究;其中试验组729例，对照组685例。余临床特征见表1。

2.3 文献质量评价

纳入文献整体质量一般，均为中低质量的RCT。具体风险评估数据见图2～3。

2.4 meta分析结果

2.4.1 总有效率有16项研究[9-11，13-18，22-28]对此进行了报道，合并后各研究间不存在统计学异质性（I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示：试验组临床总有效率显著高于对照组（RR = 1.35，95%CI：1.26～1.45，P < 0.000 01）。亚组分析结果显示：TWM组临床总有效率高于ACEI/ARB组（RR = 1.48，95%CI：1.23～1.79，P < 0.0001）;TWM+ACEI/ARB组临床总有效率高于ACEI/ARB组（RR = 1.37，95%CI：1.23～1.52，P < 0.000 01）;TWM+GC组临床总有效率高于GC组（RR = 1.27，95%CI：1.13～1.44，P = 0.0001）;TWM+MMF组与MMF临床总有效率比较差异无统计学意义（RR = 1.23，95%CI：0.98～1.54，P = 0.08）。见图4。

2.4.2 24hUTP 有18项研究[9-18，20-25，27-28]对此进行了报道，合并后各研究间存在较大异质性（I2 = 93%），采用随机效应模型进行分析。meta分析結果显示：试验组在降低24hUTP方面疗效明显优于对照组（MD = -0.57，95%CI：-0.71～-0.42，P < 0.000 01）。亚组分析结果显示：TWM组在降低24hUTP方面疗效优于ACEI/ARB组（MD = -0.71，95%CI：-1.20～-0.22，P = 0.004）;TWM+ACEI/ARB组在降低24hUTP方面疗效优于ACEI/ARB组（MD = -0.48，95%CI：-0.65～-0.30，P < 0.000 01）;TWM+GC组在降低24hUTP方面疗效优于GC组（MD = -0.51，95%CI：-0.67～-0.35，P < 0.000 01）;TWM+MMF组在降低24hUTP方面疗效优于MMF组（MD = -2.43， 95%CI：-3.26～-1.61，P < 0.000 01）。见图5。

2.4.3 ALB 有16项研究[9-12，14-18，20-23，25，27-28]对此进行了报道，合并后各研究间存在较大异质性（I2 = 83%），采用随机效应模型进行分析。meta分析结果显示：试验组在升高ALB方面疗效优于对照组（MD = 3.03， 95%CI：1.67～4.38，P < 0.0001）。亚组分析结果显示：TWM+ACEI/ARB组在升高ALB方面优于ACEI/ARB组（MD = 3.32，95%CI：1.42～5.22，P = 0.0006）;TWM+MMF组在升高ALB方面疗效优于MMF组（MD = 5.13， 95%CI：2.37～7.88，P = 0.0003）;但TWM组与ACEI/ARB组（MD = 0.61，95%CI：-0.57～1.79，P = 0.31）、TWM+GC组与GC组（MD = 2.16，95%CI：-0.24～4.56， P = 0.08）在升高ALB方面疗效比较，差异均无统计学意义。见图6。

2.4.4 Scr 有18项研究[9-15，17-20，22-28]对此进行了报道，合并后各研究间存在较大异质性（I2 = 85%），采用随机效应模型进行分析。meta分析结果显示：试验组在降低Scr方面疗效优于对照组（MD = -9.26，95%CI：-13.09～-5.44，P < 0.000 01）。亚组分析结果显示：TWM+ACEI/ARB组在降低Scr方面疗效优于ACEI/ARB组（MD = -6.81，95%CI：-10.74～-2.89，P = 0.0007）;TWM+GC组在降低Scr方面疗效优于GC组（MD = -25.96， 95%CI：-42.36～-9.55，P = 0.002）;但TWM组与ACEI/ARB组（MD = -8.62，95%CI：-21.15～3.91， P = 0.18）、TWM+MMF组与MMF组（MD = -2.01， 95%CI：-19.91～15.88，P = 0.83）在降低Scr方面疗效比较，差异均无统计学意义。见图7。

2.4.5 尿TWMF-β1 有3项研究[9，17，20]对此进行了报道，合并后各研究间不存在统计学异质性（I2 = 0%），采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示：试验组在降低尿TGF-β1方面疗效明显优于对照组（MD = -1.67， 95%CI：-1.92～-1.41，P < 0.000 01）。见图8。

2.4.6 总不良反应发生率共有16项研究[10-14，16-18，20-22，24-28]报道了不良反应，试验组共75例，其中胃肠道不适20例，咳嗽6例，Scr升高2例，白细胞减少10例，肝功能异常23例，月经紊乱5例，月经减少1例，粒细胞减少3例，阳痿2例，一过性头晕1例，头痛1例，皮疹1例。对照组共67例，其中胃肠道不适21例，咳嗽13例，Scr升高3例，白细胞减少6例，肝功能异常9例，粒细胞减少4例，低血压性头晕2例，头痛2例，干咳2例，皮疹2例，面部痤疮、库欣综合征合计3例。合并后各研究间基本不存在统计学异质性（I2 = 1%），采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示：试验组与对照组的总不良反应发生率比较，差异无统计学意义（RR = 1.14，95%CI：0.84～1.53，P = 0.40）。亚组分析结果显示：TWM组与ACEI/ARB组（RR = 0.63，95%CI：0.26～1.55，P = 0.32）、TWM+ACEI/ARB组与ACEI/ARB组（RR = 1.51，95%CI：1.00～2.27，P = 0.05）、TWM+GC组与GC组（RR = 0.87，95%CI：0.46～1.63，P = 0.66）、TWM+MMF组与MMF（RR = 0.93， 95%CI：0.36～2.41，P = 0.88）的总不良反应发生率比较，差异均无统计学意义。见图9。

2.4.7 敏感性分析将24hUTP中吴萍等[9]、梁艳等[12]研究剔除后，“TWM vs. ACEI/ARB”组各研究间异质性明显降低（由I2 = 92%变为I2 = 0%）;将Scr中吴萍等[9]的研究剔除后，“TWM vs. ACEI/ARB”组各研究间异质性明显降低（由I2 = 89%变为I2 = 0%）;对于其他异质性较高的结局指标，同样采用上述方法，meta分析结果均未发生质的改变，说明其结果稳定可靠。

2.4.8 发表偏倚对总有效率绘制漏斗图以评价发表偏倚，结果显示各研究间分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大。可能与阳性结果易于发表、文献质量普遍不高有关。见图10。

[15] 杨福燕，魏崇一，李超英.雷公藤多甙治疗非肾病综合征IgA肾病对照研究[J].中华全科医学，2008，6（11）：1138-1139.

[16] 于续芳，黄占东.福辛普利联合雷公藤多苷治疗中等量蛋白尿IgA肾病[J].中国中西医结合肾病杂志，2012， 13（5）：438-439.

[17] 党同光，韩超，王翠，等.雷公藤多苷片治疗老年IgA肾病的疗效及对PAI-1、TGF-β1的影响[J].医学临床研究，2018，35（6）：1113-1114.

[18] 关毅标，罗福漳，赵学峰.雷公藤多苷联合盐酸贝那普利治疗免疫球蛋白A肾病的临床疗效及安全性研究[J].中国临床药理学杂志，2015，31（10）：787-789.

[19] 彭健韫，苏震.雷公藤多苷对IgAN患者血清离子及β2-GPI/ox-LDL影响[J].中国生化药物杂志，2015，35（11）：139-141.

[20] 方辉，张旭环，张辰颉，等.雷公藤多苷联合科素亚对老年IgA肾病患者的临床疗效及對TGF-β1、PAI-1及VEGF表达的影响[J].重庆医学，2017，46（21）：2937-2939.

[21] 朱林波，王娟，刘林林，等.雷公藤多甙联合血管紧张素受体拮抗剂治疗中等量蛋白尿IgA肾病疗效研究[J].中国实用内科杂志，2017，37（6）：549-551.

[22] 沈水娟，胡作祥，王时敏，等.雷公藤多苷片联合苯那普利治疗IgA肾病的疗效观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2009，10（2）：154-155.

[23] 蔡玉萍.雷公藤多苷联合替米沙坦治疗原发性IgA肾病伴中等量蛋白尿患者的效果分析[J].河南医学研究，2018，27（20）：3726-3728.

[24] 于国俊，罗方，程新，等.免疫抑制作用下雷公藤藤多甙片治疗IgA肾病效果观察[J].世界中医药，2018，13（11）：2781-2784.

[25] 涂娴.雷公藤多苷联合泼尼松治疗IgA肾病伴肾功能减退的临床疗效[J].临床合理用药杂志，2019，12（24）：81-83.