碘克沙醇导致Kounis 综合征1 例

张志强 朱云霞 崔晓敬 李文英 闫稳平 赵雪东

作者单位：065000 河北廊坊，河北省廊坊市中医医院心内科（张志强、朱云霞、崔晓敬、李文英、闫稳平）；首都医科大学附属北京安贞医院心内科（赵雪东）

1 临床资料

患者 女，73岁。因“间断胸痛6个月，加重1个月”于2019年10月15日入住廊坊市中医医院。既往高血压病史3年，糖尿病病史8年，曾行乳腺癌切除术。入院查体：血压160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸18次/分，心率80次/分，心、肺、腹查体未见异常。入院时心电图示：窦性心律，Ⅲ、aVF导联可见异常Q波、T波倒置，V1～V6导联T波倒置（图1）。超声心动图示：各房室内径正常，室壁运动未见异常，左心室舒张功能减低。腹部超声未见异常。X线胸片心肺膈未见异常。血常规、凝血、甲状腺功能指标均正常。实验室示：糖化血红蛋白7.9%，空腹血糖9.1 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.85 mmol/L，肌钙蛋白I 0.025 ng/ml，脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）6 pg/ml。入院诊断：冠心病（不稳定型心绞痛），高血压病2级（很高危），2型糖尿病，左侧乳腺癌切除术后。入院后抗血小板治疗给予阿司匹林300 mg负荷剂量后改为100 mg、每日1次，氯吡格雷300 mg负荷剂量后改为75 mg、每日1次；稳定斑块治疗给予阿托伐他汀20 mg、每晚1次；抗心肌缺血治疗给予琥珀酸美托洛尔47.5 mg、每日1次，单硝酸异山梨酯60 mg、每日1次；降压治疗给予贝那普利10 mg、每日1次，氨氯地平5 mg、每日1次；降糖治疗给予二甲双胍1000 mg 、每日2次，门冬胰岛素30早、晚餐前皮下注射20 U和16 U。

第1次手术完善相关检查后行冠状动脉造影示（图2～4）：冠状动脉三支病变，左前降支（left anterior descending，LAD）近中段弥漫性病变伴钙化，最严重狭窄为80%，D1开口90%、近段狭窄80%；左回旋支（left circumflex artery，LCX）近段狭窄50%；右冠状动脉（right coronary artery，RCA）中段狭窄80%伴钙化。拟分次处理RCA、LAD，首先处理RCA，于RCA中段置入XpeditionLL 3.5 mm×38 mm药物洗脱支架1枚（雅培，美国）（图5），术中应用对比剂为碘克沙醇（南京正大天晴，100 ml；32 g，产品批号：1909091），手术过程顺利，患者无不适主诉，共用对比剂约110 ml。

第2次手术在1周后处理LAD及D1处病变， Medina分型为1，1，1，真分叉病变，拟行Cullote术式，术中对比剂仍为碘克沙醇（南京正大天晴，100 ml：32 g，产品批号：1909091）。手术10 min时患者诉面部烧灼感，查看患者未见明显异常体征，未予以重视，2 min过后患者诉面部烧灼感加重，周身瘙痒，查看患者面色潮红，耳后及躯干部可见散在皮疹，考虑对比剂过敏，予以地塞米松5 mg，苯海拉明20 mg肌内注射，同时更换为碘海醇。随即患者出现胸闷、憋气不适。心电监护示：Ⅱ、Ⅲ导联ST段抬高、心率增快至100次/分（由于抢救患者未能及时记录），血压下降至70/50 mmHg，予以快速补液、多巴胺静脉注射后泵入，血压上升至90/60 mmHg。复查左冠状动脉造影示（图6）：LAD及D1支架通畅（此时D1及LAD病变远端已置入支架），未见夹层及血栓形成；LCX近段约狭窄95%。送导丝至LCX远段，用球囊Maverick 2.5 mm×15 mm（波士顿科学，美国）预扩张至LCX狭窄处扩张［6 atm（1 atm=101.325 kPa），图7］，复查造影显示狭窄未见好转，此时血压波动在90/60 mmHg［多巴胺5 μg/（min﹒kg）泵入］，故从指引导管注射硝酸甘油100 μg，患者症状逐渐好转，再次行冠状动脉造影，LCX近段狭窄明显好转（图8），抬高的ST段基本恢复至等电位线，血压逐渐恢复至120/80 mmHg，停用多巴胺，按计划完成LAD-D1的Cullote术式（图9）。手术共用碘克沙醇约50 ml，碘海醇约70 ml。术后安返病房，躯干部仍有皮疹。术后复查肌钙蛋白I为 0.748 ng/ml（正常值0～0.1 ng/ml），嗜酸性粒细胞百分比12.3%（正常值0.4%～8%）。术后加用氯雷他定抗过敏治疗3 d，患者皮疹消失，无不适主诉，遂出院。出院后1个月随访，患者无不适主诉。

2 讨论

Kounis综合征（KS）又称过敏性心肌缺血综合征［1］，是变态反应引起的血管痉挛性疾病，临床表现为典型的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和过敏性休克［2］。其可见于任何年龄，但多见于40～70岁人群［3］。国外研究发现，KS年发病率约（0.79～0.96） / 10 000例，死亡率为0.0001%［4］，且0.3%可疑为ACS的患者最终确诊为KS［5］。

图1 入院时心电图

图2 左冠状动脉右头位造影

图3 左冠状动脉蜘蛛位造影

图4 右冠状动脉左前斜造影

图5 右冠状动脉支架术后左前斜造影

图6 左回旋支痉挛时造影

图7 球囊扩张时影像

图8 左回旋支痉挛解除后造影

图9 左冠状动脉经皮冠状动脉介入治疗术后造影

目前文献报道，导致KS发生的致敏因素众多，包括疾病、环境、 药物等多种因素［3］，疾病因素包括支气管哮喘［6］、 花粉症、食物变态反应［7］等过敏性疾病，环境因素［8-9］包含昆虫叮咬、食用海鲜及昆虫等异种蛋白、接触植物及化工产品等，药物因素［10-11］包括非甾体抗炎药、抗生素、对比剂、类固醇、中药制剂等，在众多因素中以抗生素（27.4%）最常见，其次是虫叮咬（23.4%）［3］。

根据冠状动脉的病理特征，将KS分为三型。Ⅰ型：无冠状动脉粥样硬化病变及相关危险因素，主要由过敏反应引起冠状动脉痉挛导致的急性心肌缺血； Ⅱ型：存在冠状动脉粥样硬化病变，过敏反应引起冠状动脉痉挛和（ 或） 斑块破裂、 血栓形成； Ⅲ型：由冠状动脉支架过敏导致支架内血栓形成［12］。其中Ⅰ、Ⅱ型临床表现常见；Ⅲ型并不常见且提出不久，因此目前还没得到完全认同，Ⅰ型预后最好，Ⅲ型预后最差。

KS发病机制目前认识基本一致，过敏反应发生时，体内出现肥大细胞脱颗粒和化学递质的释放，大量组胺、白三烯、类胰蛋白酶和胃促胰酶在体内的浓度迅速增高。组胺和白三烯都是强烈的血管收缩因子，而类胰蛋白酶和胃促胰酶是金属蛋白酶激活物，可以触发胶原降解和斑块破裂，且胃促胰酶可以介导血管紧张素Ⅰ与Ⅱ之间的转换，上述递质均可加重冠状动脉痉挛。组胺是最重要的化学递质，广泛分布于全身，通过它的受体可在很多器官中发挥作用，在过敏反应中，组胺通过与周围 H1组胺受体结合导致血管舒张和外周循环的通透性增高［13］。血管收缩作用在平滑肌细胞上被H1组胺受体介导，因此在过敏反应中，组胺可以导致前者痉挛［14］。

KS的临床表现包括两方面：（1）过敏反应临床症状，如皮疹、荨麻疹、咳嗽、呼吸困难，严重者可出现休克；（2）ACS相关症状，如胸痛、心悸、气短等。辅助检查包括心肌酶、肌钙蛋白、BNP、超声心动图、冠状动脉造影、冠状动脉CT血管造影、心肌核素扫描等以及组胺、特异性IgE抗体、嗜酸性粒细胞等过敏性相关检验。

KS发生率远低于冠状动脉粥样硬化为病理基础的ACS，但绝不是罕见性疾病， 在临床工作中往往被忽视或漏诊。建议在同时出现以下情况（特别是不具备冠心病危险因素的人群）时应拟诊KS［15］：（1）具有KS的相关病因和诱因；（2）可明确诊断为ACS；（3）具有过敏性疾病的相关症状、体征和实验室检查异常；（4）重复接触过敏原后ACS复发；（5）能够排除单纯由冠状动脉粥样硬化或其他病因（如易栓症、系统性红斑狼疮、红细胞增多症等）引起的ACS。临床上要与应激性心肌病鉴别。

KS的治疗主要是针对过敏和ACS两方面，但目前缺乏KS治疗的循证医学证据，仅是有相关的个案报道。KS Ⅰ型往往通过抗过敏治疗，同时合用硝酸酯类药物和（或）钙离子拮抗剂抗痉挛治疗后有良好的预后；而KS Ⅱ型和KS Ⅲ型则在抗过敏、抗冠状动脉痉挛的同时要联合抗栓、抗凝甚至介入治疗才能缓解病情［16］。β阻滞药可以抑制交感神经，减轻循环中儿茶酚胺效应，是治疗ACS的基石，但KS患者应用时定要慎重，尤其是非选择性β阻滞药，因其可阻断β2受体的舒张血管作用、而暴露α受体加重冠状动脉痉挛［17］。对于疼痛、烦躁剧烈者，阿片类药物（吗啡）应慎重，因为阿片类药物可诱发大量肥大细胞脱颗粒而加重过敏反应，必要时可用芬太尼代替［17］。至于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin—angiotensin-aldosterone system，RAAS）阻断剂是否可以改善预后，目前无确切报道。

本例患者第2次应用碘克沙醇行介入治疗时发生过敏反应，为典型的Ⅰ型变态反应。该患者不仅出现了皮疹，还出现了胸闷，心电监护示：Ⅱ、Ⅲ导联 ST段抬高（遗憾的是没有能记录）、肌钙蛋白升高，符合ACS的改变。幸运的是在介入术中发生，经过造影证实患者LCX出现狭窄，予以球囊扩张无效，冠状动脉内给予硝酸甘油后狭窄消失，故支持LCX发生痉挛。而该患者在介入治疗过程指引导管未曾深插，导丝未曾进入过LCX，故LCX痉挛可以除外器械刺激，结合痉挛与皮疹同时发生，考虑痉挛由于药物过敏引起，故诊断为KS明确。经抗过敏、抗冠状动脉痉挛治疗后症状迅速缓解，患者转危为安。术者第一时间认为LCX发生夹层，故送入球囊予以扩张，幸运的是LCX未发生夹层，否则需置入支架，增加患者经济负担，甚至造成不良预后。由此可见KS会出现ACS样表现，故临床上容易误诊，而行溶栓或急诊介入治疗，增加患者的出血风险及经济负担。临床医师遇到过敏合并ACS样表现的患者，一定要考虑到KS可能，避免不必要的医疗措施。除此之外，遇到过敏患者也应该常规查心电图及心肌酶损伤标志物，避免KS漏诊而造成灾难性后果。

不是所有发生过敏反应者都会发生KS，这可能与机体的遗传易感性、敏感性及环境因素等有关。然而有趣的是，Kounis［18］发现显示KS与非过敏出现的ACS在发病机制上存在某些共同通路。Dauvergne等［19］同样发现冠心病患者的冠状动脉斑块上的肥大细胞数量是健康人群的200倍。所以将来对ACS的治疗是否会有新的篇章——抑制肥大细胞脱颗粒，有待临床及实验室的大规模研究予以证实。