XINSORB生物可吸收西罗莫司洗脱支架治疗原位冠状动脉狭窄病变随机对照研究4年临床结果

2020-10-09吴轶殷嘉晟葛雷钱菊英沈雳葛均波代表XINSORBRCT研究组

中国介入心脏病学杂志 2020年9期

吴轶殷嘉晟葛雷钱菊英沈雳葛均波代表XINSORB RCT研究组

ABSORB系列研究结果显示，生物可吸收支架（bioresorbable scaffold， BRS）可能增加远期靶病变失败（target lesion failure， TLF）和支架内血栓形成的发生［1-2］。基于对这一结果的担心，雅培第一代BRS（bioabsorbable vascular scaff old， BVS）于2017年9月退市。然而，更长期的随访结果显示，BVS置入术后3～5年增加的TLF和支架内血栓形成事件，与药物洗脱支架（XIENCE）相比，差异无统计学意义［3］。此外，在国内进行的ABSORB China研究［4］，也得出了优于其他ABSORB系列研究结果。ABSORB China研究显示，至术后3年随访时，BVS的TLF（5.5% 比4.7%）和支架内血栓形成（0.9%比0）发生率均较低，且与XIENCE药物洗脱支架比较，差异无统计学意义。XINSORB BRS（山东华安）与BVS同为第一代可吸收支架，分别于2013年9月和2014年10月开始了探索性研究和随机对照研究（randomized control trial， RCT）。已公布的结果显示了XINSORB BRS良好的临床疗效和安全性［5-6］。基于此，2020年3月XINSORB BRS被批准在国内上市。本文将公布最新的XINSORB RCT研究4年临床随访结果，并试图探讨BRS在国内临床研究中取得优于ABSORB系列研究结果的原因。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性、随机、对照、多中心设计的非劣效临床试验。于2014年10月至2015年9月在国内17家中心开展。纳入标准：（1）年龄为18～75岁；（2）有缺血症状的稳定型和不稳定型心绞痛患者；（3）起病时间超过7 d的急性心肌梗死患者；（4）入选时肌钙蛋白、肌酸激酶及肌酸激酶同工酶水平正常；（5）最多可入选2处冠状动脉原位病变，病变应位于不同的冠状动脉；（6）参照血管直径2.75～3.50 mm、病变长度≤24 mm、50%≤目测直径狭窄程度＜100%。排除标准：（1）心原性休克患者；（2）左心室射血分数＜30%；（3）需要抗凝治疗的心律失常患者；（4）严重扭曲、钙化病变，支架内再狭窄病变患者；（5）病变位于左主干或累及左前降支、左回旋支或右冠状动脉开口患者；（6）累及粗大分支（直径≥2.0 mm）且需要导丝保护或双支架治疗的分叉病变患者。符合标准患者按1∶1比例随机分配至XINSORB BRS组和TIVOLI SES组。患者接受介入治疗前24 h内给予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg负荷剂量治疗。介入治疗按标准流程进行。方案强制所有病变均需接受预扩张，推荐的预扩张后残余狭窄应≤30%。介入治疗后均需使用非顺应性球囊进行后扩张处理，非顺应性球囊的直径应与支架直径相匹配，最多超过支架直径0.25 mm，长度应短于所置入的支架长度。介入治疗后患者应常规接受至少12个月的双联抗血小板治疗（dual anti-platelet therapy， DAPT）。本研究方案符合临床试验管理规范原则，并得到参与研究的所有中心伦理委员会的批准。所有患者均签署知情同意书。

1.2 试验器械

XINSORB BRS由聚乳酸构成支架平台，西罗莫司为抗增殖药物，药物浓度为8～16 μg/mm。支架梁厚度为160 μm。用于本研究的支架直径为2.75 mm、3.0 mm和3.5 mm，支架长度为12 mm、15 mm、18 mm、23 mm和28 mm。

TIVOLI SES组支架为TIVOLI西罗莫司洗脱支架（sirolimus-eluting stent， SES，北京易生）。该支架材质为钴铬合金，支架梁厚度80 μm。用于本研究的支架直径为2.75 mm、3.0 mm和3.5 mm，支架长度为10 mm、15 mm、18 mm、21 mm、25 mm和28 mm。

1.3 随访和研究终点

所有患者将在术后1、3、6、9和12个月以及2、3、4、5年接受临床随访。此外，所有患者在术后12个月接受造影随访。

本研究的主要终点为术后12个月造影随访的晚期管径丢失（late luminal loss， LLL），定义为术后即刻与术后12个月最小管腔直径之间的差值。同时记录节段内（包括支架远、近端各5 mm在内）和LLL。预计本研究12个月时有70%患者可接受造影和临床随访，非劣效界值为0.195 mm，单侧α设为2.5%，入选400例患者（两组各200例）即可提供非劣效检验80%的把握度。次要终点包括器械成功率、器械相关复合终点（device-oriented composite endpoints， DoCE）/TLF［包括心原性死亡、靶血管相关心肌梗死（target vessel myocardial infarction， TV-MI）和缺血症状驱动的靶病变血运重建（ischemiadriven target lesion revascularization， ID-TLR）的复合终点］、患者相关复合终点（patient-oriented composite endpoints， PoCE，包括心原性死亡、心肌梗死和血运重建的复合终点）、靶血管失败［target vessel failure， TVF，包括心原性死亡、心肌梗死和缺血驱动的靶血管血运重建（ischemia-driven target vessel revascularization， ID-TVR）的复合终点］、主要不良心脏事件（major adverse cardiac events， MACE；包括心原性死亡、心肌梗死和ID-TLR）以及支架内血栓形成。支架内血栓形成采用学术研究委员会的定义［7］。本研究所有临床事件均由独立的临床事件委员会进行评估。

本研究在12个月主要终点完成后，所有入选患者将继续接受临床随访至术后5年。本研究在中国临床研究注册中心网站注册（注册号ChiCTR1800014966）。

1.4 统计学分析

所有分析都基于意向性治疗人群。所有数据均采用SAS 9.4（SAS Institute， Cary， North Carolina）进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x-±s）表示，采用两独立样本t检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究流程及随访情况

本研究共入选395例患者，其中XINSORB BRS组200例、TIVOLI SES组195例。5例应置入XINSORB BRS的患者接受了TIVOLI SES，TIVOLI SES组有1例患者接受了非研究支架治疗。术后12个月，XINSORB BRS组和TIVOLI SES组分别有160例（80.0%）、152例（77.9%）患者接受造影随访。XINSORB BRS组1、2、3、4年的临床随访率分别为92.5%、96.5%、95.5%和92.5%。TIVOLI SES组1、2、3、4年的临床随访率分别为95.4%、95.4%、92.8%和92.3%。本研究流程图如图1所示。

既往已报道过本研究的主要终点［6］。即术后12个月造影随访，XINSORB BRS组节段内LLL为（0.19±0.32） mm，TIVOLI SES组为（0.31±0.41）mm，差值为- 0.12 mm，95%CI为（- 0.20 mm～ - 0.04 mm），上限小于本研究预先设定的非劣效界值0.195 mm，达到了本研究的非劣效检验结果（PNI＜0.0001）。

2.2 两组患者基线资料情况比较（表1～2）

两组患者年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压病、高脂血症及左心室射血分数等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组患者美国心脏病学会/美国心脏协会病变分型分布、偏心病变、平均支架置入数等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。XINSORB BRS组共处理210处病变，置入222枚支架；TIVOLI SES组共处理216处病变，置入221枚支架。XINSORB BRS组患者预扩张（99.0%比91.2%）及后扩张（94.8%比73.1%）比例均显著高于TIVOLI SES组，选用的预扩张球囊直径也显著大于TIVOLI SES组［（2.88±0.46）mm 比（2.77±0.45）mm］，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。而两组后扩张球囊直径比较，差异无统计学意义（P=0.352）。TIVOLI SES组器械成功率高于XINSORB BRS组［100.0%（221/221）比96.8%（215/222），P=0.013］，差异有统计学意义。

2.3 两组患者抗血小板药物使用情况比较（表2）

两组患者术后1年、2年、3年、4年阿司匹林及术后1年、3年、4年DAPT使用率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。XINSORB BRS组术后2年DAPT使用率（75.9%比65.6%，P=0.033）高于TIVOLI SES组，差异有统计学意义。

2.4 两组患者术后4年随访情况比较

术后4年，两组患者DoCE/TLF、PoCE、MACE、ID-TLR、TV-MI、ID-TVR、全因死亡及支架内血栓形成等临床终点方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，图2）。两组患者均保持了较低的事件发生率。XINSORB BRS组有5例患者死亡，其中2例为心原性死亡：第1例患者死于术后第308天，死亡原因不明；第2例患者死于术后第462天，该例患者曾于左回旋支置入3.5 mm×18 mm XINSORB BRS 1枚，并于术后12个月按方案规定接受造影和临床随访，效果良好，然而术后第455天患者再次发作胸痛并接受冠状动脉造影，显示原左回旋支支架置入部位血栓形成，并置入药物洗脱支架1枚，术后7 d患者突发死亡。而在TIVOLI SES组，术后3年随访时仅有1例患者发生非心原性死亡。

图1 XINSORB RCT 流程图

术后4年随访，XINSORB BRS组有2例患者发生支架内血栓形成，其中1例为晚期支架内血栓形成，另1例为极晚期支架内血栓形成：第1例患者发生于术后第92天，心电图提示前壁Q波心肌梗死，行急诊冠状动脉造影明确为支架内血栓形成，置入药物洗脱支架1枚；第2例患者发生于术后第455天，发生心原性死亡。这2例支架内血栓形成发生时，患者仍接受DAPT。术后455 d至术后4年，XINSORB BRS组未再有支架内血栓形成发生。TIVOLI SES组在整个4年随访期间无支架内血栓形成发生。

3 讨论

本研究主要结果如下：（1）至术后4年，XINSORB BRS在治疗简单/中度复杂的原位冠状动脉狭窄病变方面，具有与传统药物洗脱支架相似的疗效；（2）XINSORB BRS支架内血栓形成发生率较低，介入治疗后2～4年，无新增支架内血栓形成发生。

2007年以雅培BVS为代表的BRS问世［8］。2010年和2016年因良好的早期疗效，BVS分别在欧洲和美国上市。然而，随着随访时间的延长，BVS逐渐暴露出晚期TV-MI、TLF、支架内血栓形成升高等弊端，BVS随后于2017年9月退市。研究者普遍认为，如果采用合适的置入技术，可改善BRS的疗效和安全性，由此诞生了PSP技术（preparing-sizing-postdilation，充分的靶病变预处理、在腔内影像指导下选择适当大小的支架、充分的支架后扩张）。ABSORB Ⅱ和ABSORB Ⅲ研究中，分别有19.1%和18.3%的小血管病变被置入了BVS，后扩张的比例不到70%。完全PSP置入BVS的比例则仅有10%。而除外了小血管病变，根据PSP标准对ABSORB系列研究进行分析，BVS不良事件发生率与XIENCE药物洗脱支架相似（TLF 5.5%比6.4%，支架内血栓形成0.7%比0.6%）［1-2］。对ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、ABSORB China等研究的深入分析显示，PSP技术仍然与BVS预后密切相关。在本研究中，绝大多数病变都接受了充分的预扩张，91.2%的XINSORB BRS在置入后接受了高压后扩张，这与本研究获得优良的临床结果可能相关。

然而基于PSP技术的ABSORB Ⅳ研究，结果差强人意［9］。该研究主要终点术后30 d TLF在BVS组为5.0%，在XIENCE组为3.7%，PNI=0.0244。术后1年TLF在两组分别为7.8%和6.4%（PNI=0.0006）。术后1年支架内血栓形成发生率分别为0.7%和0.3%（P=0.16）。去年在美国经导管心血管治疗学术会议上公布的ABSORB Ⅳ研究2年结果，BVS TLF发生率已高于XIENCE药物洗脱支架（10.9%比8.2%，P=0.02），支架内血栓形成发生率差异无统计学意义（0.9%比0.5%）。尽管该研究达到了预先设计的非劣效检验结果，然而与之前开展的并未采用PSP技术的ABSORB Ⅲ研究相比，PSP技术未能在ABSORB Ⅳ研究中显著降低BVS的TLF发生率。而在同样采用PSP技术后，BVS和XIENCE支架内血栓形成发生率均有显著的降低，但两者间仍差异无统计学意义。由此可见，要改善BRS的疗效和安全性，并不能只依靠置入技术的优化。

表1 两组患者者基线人口学数据情况比较

表2 两组患者介入治疗情况比较

病变选择也对BRS疗效产生显著影响。早期开展的与BVS有关的研究，入选的病变相对简单，长期随访都显示了较好的临床结果［10-11］。然而，随着该支架上市，BVS越来越多地被用于治疗真实世界病变，并逐渐凸显出其远期TLF和支架内血栓形成发生率较高的问题［12-15］。从ABSORB系列研究及本研究来看，病变选择对保证BRS远期疗效至关重要。2020年发布的《冠状动脉生物可吸收支架临床应用中国专家共识》［16］指出，应将中等或以下复杂程度的病变作为BRS的主要适应证。随着XINSORB BRS在国内上市，也将面临当时BVS一样的问题。

目前，《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》［17］认为，药物洗脱支架介入治疗后应给予6～12个月的DAPT。然而对于BRS来说，延长DAPT时间至关重要，短于18个月的DAPT可能会增加支架内血栓形成的发生率［18］。本研究开始之初就考虑到了这一点，在随访过程中建议患者维持较长时间的DAPT。本研究术后3、4年时，仍分别有59.0%和54.0%患者接受DAPT，这一比例显著高于ABSORB Ⅱ、Ⅲ研究［2，19］。既往研究证实，延长DAPT可以显著降低缺血事件发生率［20］。BRS由于其特殊的支架平台，在降解过程中释放酸性代谢产物，可能激活血小板，导致内皮功能障碍，增加支架内血栓形成风险。因此，延长DAPT至支架完全吸收，可能是合理的治疗方案［21］。然而，BRS置入术后DAPT的推荐时间，需要进一步的临床研究结果证实。本研究组正在设计一项XINSORB BRS置入后的延长DAPT对比标准DAPT的多中心临床研究，希望可以给这一问题提供答案。

本研究的缺陷如下：（1）腔内影像在本研究中使用比例不高。近年研究结果显示，腔内影像（如血管内超声、光学相干断层成像）可显著改善BRS远期预后，并寻找BRS治疗失败的原因［22］。然而，受限于早期对腔内影像在BRS置入中重要性的认识，本研究并未强制采用腔内影像指导XINSORB BRS置入。这也是早期BRS时代临床研究的通病，ABSORB研究及ABSORB China研究也未采用该技术。随着腔内影像重要性越来越得到重视，后期BRS相关临床研究无一例外地采用了腔内影像指导，如国产NeoVas BRS和新进开展的BioMagic BRS的研究。（2）本研究中使用的XINSORB BRS属于与BVS同时代的第一代BRS，都有较厚的支架梁和较长的降解周期。虽然XINSORB BRS目前仍保持了良好的临床效果，但BVS的退市表明第一代BRS具有材料、设计等内在的缺陷。目前认为，新一代BRS应具有更好的生物相容性和更低的致栓性；具有较薄的支架梁（100～120 μm），但仍能保持良好的机械性能；具有与血管修复相匹配的降解周期。此外，金属可吸收支架（镁、铁、锌等），也具有巨大的发展潜力。