长期小剂量口服罗红霉素对慢阻肺患者炎性反应因子的影响

魏 红，宫武装，辛佳音，赵 娜

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床最常见的全肺慢性炎性反应性疾病，吸烟、细菌病毒感染均是重要诱因，可引起中性粒细胞氧化应激和抗氧化平衡，进一步加重炎性反应[1]，主要临床表现为呼吸困难、咳痰、哮喘，若治疗不及时易使肺部感染与慢性炎性反应相互作用，严重影响肺功能及患者生活质量[2]。临床研究发现，COPD发生发展与白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等炎性反应因子密切相关，这些细胞因子参与了慢阻肺疾病气道炎性反应的病理生理过程[3]。阿奇霉素和罗红霉素均为临床常用药，可扩张支气管，降低肺部感染的发生率，改善机体炎性反应，对治疗慢性呼吸系统疾病具有良好效果[4]。近年来研究发现，罗红霉素可通过抑制NF-KB活化，降低IL-8表达，减少中性粒细胞在支气管腔内募集，可促进维持细胞膜稳定性[5]。但临床对阿奇霉素联合罗红霉素的研究还较少，本研究通过探讨长期口服小剂量罗红霉素对COPD患者炎性反应因子的影响，旨在为临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2016-01至2018-05我院收治的慢阻肺患者98例。入选标准：(1)符合中华医学会呼吸病学分会诊治指南中COPD合并肺炎衣原体慢性感染诊断标准[6];(2)年龄40～80岁；(3)病程超过1年；(4)签署知情同意书。排除标准：(1)存在严重器官性疾病及肿瘤术后患者；(2)妊娠期及精神障碍者。按照随机数表法，分为联合治疗组和阿奇霉素组，联合治疗组49例，男28例，女21例，年龄42～75岁，平均(54.16±6.51)岁，平均病程(3.83±1.16)年；阿奇霉素组49例，男27例，女22例，年龄43～78岁，平均(54.37±6.17)岁，平均病程(3.62±1.09)年。两组患者年龄、性别、病情、病程等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法 阿奇霉素组给予口服阿奇霉素(山东鲁抗医药集团赛特有限责任公司生产，国药准字H20033298)0.25g/次，1次/d，治疗3个月。联合治疗组在此基础上给予长期小剂量罗红霉素(江苏云阳集团药业有限公司生产，国药准字H20103317)治疗，口服150 mg/次，1次/d，连续治疗6个月。两组患者分别于治疗前后采集清晨空腹周静脉血5 ml放于抗凝管内离心，取上层血清，采用ELISA法对上述细胞因子进行检测γ-IFN、IL-8、TNF-α。

1.3 观察指标及评估方法 (1)比较两组临床疗效及不良反应。①显效：咳痰、咳嗽、胸闷等临床症状和体征显著缓解，肺功能指标明显改善，气道炎性反应消失；②有效：临床症状有所好转，肺功能相关指标有所提高，气道炎性反应减轻；③无效：无改善或恶化。有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。(2)统计并分析治疗后咳嗽缓解、消失时间。对比治疗前后两组患者痰量、呼吸困难评分变化情况，使用量杯对患者24 h内痰量进行测量，采用氯化钠雾化液对痰进行诱导，收集黏稠成形痰液置于试管内。呼吸困难评分使用英国医学委员会制定的呼吸困难分级评分问卷测量，范围0～4分，分值越高说明呼吸越困难。(3)比较治疗前后γ-IFN、IL-8、TNF-α变化情况。(4)观察治疗前后肺功能变化情况，使用同一肺功能仪检测呼气峰值流速(PEF)、一秒用力呼气容积(FEV1)、一秒用力呼气量占所有呼气量比例(FEV1/FVC)。

2 结 果

2.1 临床疗效 治疗后联合治疗组总有效率(95.91%)明显高于阿奇霉素组(75.51%)，差异有统计学意义(P<0.05，表1)。

表1 两组慢性阻塞性肺病患者临床疗效比较 (n；%)

2.2 相关指标比较 治疗后联合治疗组咳嗽缓解时间和咳嗽消失时间均明显短于阿奇霉素组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。治疗后两组痰量明显减少、呼吸困难评分明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。且联合治疗组痰量、呼吸困难评分均低于阿奇霉素组，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表2 两组慢性阻塞性肺病患者治疗前后相关指标比较

2.3 相关炎性反应因子比较 治疗后，两组γ-IFN、IL-8、TNF-α均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。且联合治疗组明显低于阿奇霉素组，差异有统计学意义(P<0.05，表3)。

表3 两组慢性阻塞性肺病患者治疗前后痰细胞因子变化比较

2.4 治疗前后肺功能变化 治疗后，两组患者PEF、FEV1、FEV1/FVC均升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)。且联合治疗组升高程度明显高于阿奇霉素组，差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

表4 两组慢性阻塞性肺病患者治疗前后肺功能变化情况

2.5 不良反应 治疗后阿奇霉素组发生头晕1例，恶心1例，呕吐1例，腹痛2例；联合治疗组发生头晕2例，恶心1例，心悸1例，腹痛2例。联合治疗组不良反应率12.24%，高于阿奇霉素组(10.20%)，差异无统计学意义。

3 讨 论

COPD是呼吸道慢性炎性反应所导致的慢性肺部疾病，病程较长，多合并肺炎衣原体等各类感染，预后较差[7，8]。COPD多见于中老年患者，病死率居世界第四位[9]。相关调查显示，40岁以上人群中，COPD发病率超过10%[10，11]，且呈逐年增加趋势。COPD病情发展较为迅速，肺炎衣原体是最常见的感染病原体，患者年龄较大，机体免疫力和抵抗力均较差，一般病史和病程较长，呼吸肌已处于疲劳状态，容易破坏肺结构，加大呼吸道阻力，导致肺功能逐渐减退，如治疗不及时，极易导致患者发生呼吸衰竭甚至死亡，严重威胁患者生命健康[12]。对于COPD发病机制，目前多认为是受环境和个体因素共同作用导致。目前COPD治疗以缓解气流受限、抑制炎性反应为主，主要采用药物治疗、康复治疗、心理疏导[13，14]。

阿奇霉素是第二代大环内酯类抗生素药物，具有组织渗透性好、半衰期长、患者依从性高等特点，主要用于治疗呼吸道及生殖道感染，具有较好的抗炎作用[15]。临床采用阿奇霉素COPD可降低肺部感染概率，对人体组织有较高的亲和力，用药后可直接穿透细胞发挥药效，抑制细菌转肽过程，使细菌蛋白质合成受阻，具有较为理想的灭菌效果，可扩张支气管，降低患者发生肺部感染的发生率，减少腺体分泌，改善机体炎性反应，减少机体中炎性因子反应，从而提高COPD合并肺炎衣原体慢性感染治疗效果。但单独使用阿奇霉素疗效不甚显著，且容易出现耐药性，导致患者依从性较低，故临床多采用联合用药方式进行治疗。

近年来，低剂量罗红霉素治疗COPD疗效已得到临床认可，罗红霉素是大环内酯类抗生素，也是临床上常用的抗感染药物，具有血药浓度高、半衰期场、抗菌谱广等特点，是十四元环大环内酯类抗生素，属于生长期抑菌剂，可减少气道、肺部粒细胞炎性反应因子释放，并减少过氧化物、弹性蛋白酶等气道上皮损害因子产生，有效减少炎性因子释放和黏液蛋白分泌，降低IL-8生成量，可与药物敏感性细胞核糖体50S亚基结合，缓解气道炎性反应[16]。此外，罗红霉素可减少一氧化氮对巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞等毒性作用。小剂量罗红霉素治疗慢阻肺的优势在于其可抑制支气管炎性反应，通过抑制起到上皮细胞、中性粒细胞等，加速气管粘膜纤毛运动，并减少黏液分泌，降低咳嗽发生次数，发挥良好的抗炎效果。本次研究结果显示，联合治疗组组总有效率明显高于阿奇霉素组，表明长期小剂量罗红霉素提高了慢性阻塞性肺疾病治疗疗效，联合治疗组患者痰量、呼吸困难评分均低于阿奇霉素组，表明长期小剂量罗红霉素可减少患者排痰量，缓解患者呼吸困难症状。究其原因可能为长期服用小剂量罗红霉素可有效巩固和控制炎性反应，修复组织，降低对患者机体刺激，更好地促进患者肺功能恢复，降低患者痰液量，改善患者呼吸困难状况和预后生活质量[17]。联合治疗组γ-IFN、IL-8、TNF-α降低程度较对照组明显，表明罗红霉素降低了机体炎性反应，PEF、FEV1、FEV1/FVC可评估气道阻塞程度，反映肺通气功能，是用于检测和评价慢阻肺患者常用肺功能指标，联合治疗组PEF、FEV1、FEV1/FVC升高程度较对照组明显，COPD患者肺部交换能力缓慢，罗红霉素的加入可显著提高患者肺部通气功能，两组不良反应差异无统计学意义，表明罗红霉素并未加重慢阻肺患者不良反应，此结果与孙满媛等[18]研究具有一致性。

综上所述，长期罗红霉素可减轻慢阻肺患者气道炎性反应，抑制痰炎性因子水平，改善患者肺功能，减轻气道炎性反应，抑制慢阻肺急性发作与加重，值得临床进一步推广。