新型肝功能评分模型在肝细胞癌射频消融治疗中的应用价值

陈敏强，李文韬，刘晓光，徐 浩，陈念平

广东医科大学附属医院 肝胆外科，广东 湛江 524002

肝脏储备功能的准确评估是保证肝细胞癌(HCC)患者手术安全和治疗效果的重要一环。截止目前已有数种非侵入性肝功能评分模型被提出[1-2]。本文将常用的评分模型分为传统模型和新型模型。传统模型为数十年前提出且在临床运用广泛的模型，包括Child-Turcott-Pugh (CTP)评分和终末期肝病(model for end-stage liver disease，MELD)评分。新型模型是近几年提出且被认为具有良好应用前景的模型，包括白蛋白-胆红素(albumin-bilirubin，ALBI)评分、血小板-白蛋白-胆红素(platelet-albumin-bilirubin，PALBI)评分及白蛋白-吲哚菁绿(albumin-indocyanine green，ALICE)评分。本文将系统性介绍这些常见的肝功能评分模型，进一步分析这些模型在HCC患者接受射频消融(radiofrequency ablation，RFA)治疗方面的应用价值和局限性，并对未来评分模型和以此为基础的肝癌综合分期系统的发展方向进行讨论。

1 传统评分模型

1.1 CTP评分 Child-Pugh评分于1964年首次提出，用于评价门静脉高压症特别是曲张静脉破裂出血患者的预后情况，后作者利用肝性脑病的严重程度替代患者的一般状况以提升临床的可操作性。后来Child-Pugh评分改良版即CTP评分被广泛应用于评价肝硬化患者的肝功能。CTP评分包含5项参数(血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、腹水及肝性脑病)分别评估肝脏合成、排泄功能及门静脉高压等方面的情况。以1分、2分和3分代表5项参数的不同层次，相加的总和即为最后得分，5～6分为A级，7～9分为B级，≥10分为C级，一般认为CTP A级处于肝功能代偿期，CTP B级和C级为失代偿期。

文献报道CTP C级肝硬化患者接受RFA的并发症发生率和病死率远高于CTP A级和B级患者，而且平均生存时间要低得多[3-6]，因此国内诊疗规范推荐RFA用于CTP A级或B级，或者纠正治疗后达到该标准的患者，C级的患者并不推荐[7]。RFA术后主要并发症的发生率为2.4%～6.8%，病死率为0.15%～0.3%[3-4]，肝衰竭是RFA术后主要并发症和致死原因之一。Giorgio等[3]对1162例肝硬化患者(CTP A级852例，B级310例)行RFA治疗，术后观察到约3.2%(39/1162)的患者出现了CTP评分等级的下降，其中CTP A级占2.4%(28/1162)，CTP B级占3.6%(39/1162)，死亡病例也主要集中于CTP B级患者中。Park等[4]通过对接受RFA的1211例HCC患者不良事件发生情况进行观察，发现约1%的患者术后出现肝衰竭。CTP B级或C级是肝硬化患者RFA术后肝衰竭的危险因素，术前肝脏储备功能越差的患者，RFA后肝衰竭的概率越大，表现为血清胆红素水平的快速升高甚至继发肝性脑病。

CTP评分的运用存在局限性。首先，腹水和肝性脑病程度的判断存在主观性，临床实践中不同操作者可能得出不同结果，目前国内尚无明确的指南或专家共识来指导评估。腹水的形成机制复杂，腹水的评分并没有剔除临床白蛋白疗法、利尿剂、不同肿瘤等因素的影响，而这些因素恰恰能够直接影响患者的预后情况。其次，参数之间存在相互关联性如血清白蛋白和腹水程度之间。第三，5项参数在评分方面具有相同权重降低了评分的客观性，目前暂无报告针对评分对各参数的倚重程度做一详细对比。最后，CTP评分在患者预后区分能力方面局限性明显。Lee等[8]对6669例HCC患者进行CTP评分发现，71.8%的患者分组为A级，但组内预后差异巨大，Liu等[9]也有类似报告。这是由于CTP评分依赖于设定截止值对患者进行评分，这种将连续数据几等分的情况被认为会导致相当大的统计效能损失和偏倚的产生。例如，设定白蛋白截止值为35 g/L，落在截止点附近的两个值如34.5 g/L和35.5 g/L差异较小却归类于不同的风险组别。同样，27 g/L的血清白蛋白值与15 g/L相比可能具有更好的肝脏储备功能，两者却在CTP系统中评分相同。这种通过设定切点的分组方法造成的信息丢失不可避免。

1.2 MELD评分 2000年，美国Malinchoc等为寻求一种评价门静脉高压症预后更为有效的方法而开发了MELD评分模型[10]，后Kamath等加以改良，目前主要应用于肝移植对同种异体移植物的分配。MELD评分包含病因、血清胆红素、INR及肌酐4项参数，具体计算方法为：R=3.78×ln胆红素(mg/dl)+11.20×ln INR+9.57×ln肌酐(mg/dl)+6.43×(病因：胆汁淤积性或酒精性肝硬化赋值0，其他赋值为1)，结果取整数。该模型只适用于年龄≥12岁的患者。MELD评分在终末期肝病的短、中期病死率的预测价值方面得到认可，同样MELD评分也被证明是HCC患者预后的良好预测指标[11-12]。MELD评分一般介于6～40，评分越高代表肝脏储备功能越差[13]。Xia等[14]报告MELD评分取值8.0可能是RFA治疗后3年生存率的临界值，>8.0者生存率明显低于≤8.0患者。也有研究[15]报道肝硬化患者术前MELD评分>11分者具有较高的肝衰竭发生风险。

MELD评分在应用上也存在局限性。首先，MELD评分为终末期肝病模型之一，用于预测终末期肝病患者的预后，并不适用于所有接受RFA的HCC患者。尤其对于肝功能不全程度较轻的HCC患者，MELD评分的使用受到了严重挑战[16]。其次是参数血肌酐值的不稳定性。MELD评分充分考虑了肝硬化患者肝肾综合征这一晚期并发症，结合肾功能参数能够对终末期肝病患者病情的严重程度和预后做出较准确的评估。这项优势的弊端在于血清肌酐值可靠性较差，考虑与非肝因素的影响及肿瘤恶病质等相关，有学者推荐使用血清肌酐清除率代替血肌酐值，但尚需进一步评估。

2 新型评分模型

2.1 ALBI评分 2015年，Johnson等[16]通过纳入1313例HCC患者提出了此评分模型。ALBI评分包含两项参数：血清白蛋白和胆红素。ALBI评分的计算公式：0.66×log10总胆红素(μmol/L)-0.085×白蛋白(g/L)，根据评分分为3个级别：1级(≤-2.60)、2级(>-2.60且≤-1.39)和3级(>-1.39)。Johnson等[16]同时在其他地区的5097例患者、处于不同临床情况的1657例患者(肝切除525例和索拉非尼治疗的HCC晚期1132例)和501例肝功能障碍但无HCC发生的3类测试队列里验证ALBI模型，发现该模型的确是评估肝功能异常的客观指标。

ALBI评分被证实对RFA术后的HCC患者的预后具有良好的区分能力[17-19]。Kao等[20]采用列线图模型证实，根据ALBI的分级，低分级的患者术后总体生存(overall survival，OS)和无复发生存(recurrence-free survival，RFS)均明显优于高等级患者(P<0.01)。ALBI 1级和2级的中位生存期相差在不同地域可达10个月，而在接受索拉非尼治疗的晚期患者中其差异也达到6个月[16]。Chen等[21]对271例接受RFA的BCLC 0级HCC患者分析发现，ALBI 1级5年和10年累积OS率分别为67.1%和56.4%，而对于ALBI 2或3级患者，其10年OS和RFS发生率分别为39.1%和21.6%。同时，ALBI 2级/3级被证明是RFA术后OS及RFS恶化的危险因素。Ho等[1]报告，与ALBI 1级相比，ALBI 2级患者的死亡风险增加了2.3倍，ALBI 3级患者的死亡风险增加了4.7倍。

与CTP评分相比，ALBI评分在对HCC患者预后的区分能力方面更加突出。研究表明，处于不同临床状况的CTP A级HCC患者根据ALBI评分基本可以分为两个明确且不重叠的预后组(ALBI 1级和2级)。韩国Oh等[22]也有相似报告，ALBI评分可以对相同CTP评分等级中具有生存差异的患者进行分层，反之则无法实现，证明ALBI评分是比CTP评分更好的肝功能评估工具。Chan等[23-24]通过将ALBI评分应用于BCLC系统和意大利肝癌评分(Cancer of Liver Italian Program，CLIP)发现，ALBI评分完全可替代CTP评分的作用。但没有考虑门静脉高压情况被认为是ALBI评分的主要缺陷。同时，当存在梗阻性黄疸或临床应用白蛋白疗法等情况时ALBI评分的结果也受到质疑[1]。

2.2 PALBI评分 考虑到门静脉高压因素对预后的影响，有学者引入血小板计数建立了PALBI模型，模型包含三项参数：血清白蛋白、血清胆红素和血小板。PALBI评分的计算方法是：2.02×log10总胆红素(μmol/L)-0.37×log10总胆红素(μmol/L)2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10血小板 +1.01×(log10血小板2)。根据评分分为3个级别：1级(≤-2.53)、2级(>-2.53且≤-2.09)和3级(>-2.09)。PALBI各分级之间存在明显的预后差异，Lee等[8]对6669例HCC患者进行追踪，PALBI 1级、2级和3级患者的中位OS时间分别为81、30和5个月(P<0.001)，Liu等[9]也有相似报告。Lee等[8]多因素分析表明，PALBI评分与HCC患者的OS显著相关，无论是根据不同病因还是AFP水平都表现出了良好的预测性能。同时，PALBI表现出了比CTP评分更好的区分能力。在Lee等[8]的报告中，6669例患者中CTP A级患者占71.8%，CTP B级和C级占28.2%，而PALBI评分可以将这些患者分为预后具有明显差异的三组类别，其中PALBI评分1级、2级和3级分别占比38.4%、33.2%和28.4%。PALBI同样存在局限性，PALBI评分对HCC的预测性能在CTP A级患者中得到验证，但是尚无证据证明其在预测CTP B级和C级患者OS方面的价值。

2.3 ALICE评分 2016年日本Kokudo等[25]通过纳入1868例接受肝切除术的HCC患者提出一种新的术前肝功能评分系统：ALICE评分。该评分系统包括血清白蛋白水平和吲哚菁绿15 min保留率(ICG R15)两项参数。具体计算方法为：0.663×log10ICG R15(%)-0.0718×白蛋白(g/L)。目前国内外暂无ALICE评分应用于RFA治疗HCC的报道，但其应用于HCC其他治疗方式的优良表现为其在RFA领域的应用提供了良好前景。研究证明ALICE评分对HCC患者术后长期和短期结果都具有良好的预测能力。在长期预后方面，ALICE评分类似于CTP评分具有良好的预测价值，还有助于对CTP A级的患者进一步分层。ALICE评分要比单纯基于门静脉高压症存在与否的分类方法具有更好的风险识别能力。在术后短期结局方面，有研究[25]发现术后输血需求和短期病死率随着ALICE评分等级的升高而显著增加。Miyazaki等[26]通过对接受肝部分切除术的166例胆道癌患者分析发现，高ALICE评分(≥2b级)的患者的肝切除术后肝衰竭和病死率显著高于低ALICE评分(<2b级)。Russolillo等[27]首次在西方国家(n=400)验证此类模型。研究发现肝切除术后患者腹水和肝衰竭的发生率随评分等级的升高而增加，ALICE评分的预测效果和同等级的ALBI级别相似，优于CTP评分。

3 不同评分之间的比较

肝脏储备功能是决定HCC患者预后的关键因素。传统评分模型和新型评分模型各等级之间都表现出了明显的生存差异，证明各评分是肝功能不全严重程度的良好评估指标。临床上传统评分的应用最为普遍。事实上，在对RFA治疗的HCC患者预后价值的评估上，MELD评分所传达的预后信息较少，可能是因为MELD评分是为终末期肝病而建立的评分模型，并不适用于所有接受RFA治疗的HCC患者。CTP评分对CTP A级患者预后的区分能力令人担忧，诸多研究证实新型评分模型在此方面的优势。Lee等[8]的研究中大部分HCC患者CTP评分为A级，而PALBI和ALBI证明对CTP A类的亚分类可以良好的预测HCC患者的OS。在CTP A级肝癌患者中，PALBI和ALBI等级可在5年的研究期间区分不同患者的OS。从病因学和肿瘤标志物的角度来看，ALBI和PALBI等级是OS的独立预测因素，因此无论病因和肿瘤标志物水平如何，PALBI和ALBI评分均可用于预测HCC患者的OS。其次，新型评分模型变量的选择和权重的确定均基于统计模型，因此被认为是一种客观的循证测量方法，在应用上可能更适用于HCC患者。

在新型评分中，ALBI评分和PALBI评分受到期待。Ho等[1]运用十种肝功能评分模型评估接受RFA的HCC患者的预后价值，发现ALBI评分是独立的预后指标且具有更好的表现。这可能是因为接受RFA治疗的患者通常具有良好的肝功能和相对较高的血小板计数。Liu等[9]报告了与之不同的结果，他们通过观察不同肝功能评分对HCC患者1、3及5年生存情况的评价能力发现，PALBI评分要优于CTP评分及ALBI评分，且MELD分数的受试者工作特征曲线下面积最低。Lee等[8]也发现，PALBI评分可预测接受RFA的HCC患者的OS，PALBI评分的受试者工作特征曲线下面积大于CTP评分、MELD评分及ALBI评分(P<0.001)，表明PALBI的预测性能更佳。Jaruvongvanich等[28]的文献也证实了PALBI相对于ALBI可能具有更好的预后能力。PALBI评分优于ALBI等级的原因可能是：第一，PALBI评分在ALBI评分的基础上考虑了门静脉高压的情况，血小板参数的引入可能更加全面。其次，对于CTP A级的HCC患者，ALBI各等级仅可识别为两个预后亚组，而PALBI评分可达到三个亚组且同样具有明显生存差异，表明PALBI在不同预后患者区分能力上更加突出。

事实上，结合不同评分模型的肝癌综合分期系统具有更好的预后评估能力，因为其充分考虑了患者情况、肿瘤负荷、肝脏功能等关键预后因素[29-30]。BCLC分期系统和CLIP分期系统是目前临床最常应用的两个分期系统，正是因为其在传统肝功能评分模型上融合了肿瘤负荷、患者表现等因素。新一代评分模型如ALBI评分、PALBI评分及ALICE评分的开发为综合分期系统的设计提供了一个新思路。Chan等[23-24]将ALBI评分及PALBI评分应用于BCLC和CLIP分期系统均取得了良好效果。值得注意的是，在设计肝癌综合分期系统时不能对其中的肝功能评分模型采取简单的替代，毕竟不同评分对于HCC患者的分组有类似之处却也存在异质性，不同评分各等级之间的对应关系详见表1。

综上所述，相比传统评分模型，新型评分可能更适用于接受RFA治疗的HCC患者的预后评估。在新型评分中，尚无充分证据证明ALICE评分的具体应用价值。ALBI评分和PALBI评分都具有良好应用前景，但目前证据倾向于PALBI评分模型可能优于ALBI评分(两种评分评估预后情况归纳详见表2)。笔者推荐临床医师选择新型评分模型尤其是PALBI评分作为参考，协助HCC患者的RFA治疗及开发更优良的HCC综合分期系统。

作者贡献声明：陈敏强、李文韬等负责课题设计，文献资料分析及撰写论文；刘晓光、徐浩参与修改论文；陈念平等负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。

表1 不同肝功能评分模型分层之间对应关系[例(%)]

表2 ALBI评分及PALBI评分评估HCC患者预后情况总结

注：INR，国际标准化比值；NR，无报道。