非酒精性脂肪性肝病并发门静脉血栓的研究进展

2020-12-14李良平

临床肝胆病杂志 2020年9期

龚航，李良平

1 自贡市第一人民医院消化内科，四川自贡 643000；2 四川省医学科学院·四川省人民医院消化内科，成都 610072

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指通过医学影像学或组织病理学检查发现肝脂肪变性，同时除外肝脏脂肪积聚的继发性原因，如大量饮酒或长期服用导致肝脂肪变的药物等[1]。非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化是NAFLD广泛的病理类型。NASH代表NAFLD系列病理类型在肝脏上的炎症表现，有望在2020年-2025年间超越其他适应证，成为候选成年人肝移植的主要原因[2]。

门静脉血栓(portal vein thrombosis，PVT)是指门静脉主干或主干分支内的血块形成，可延伸至脾、肠系膜上静脉，可从局部无症状的血管阻塞到门静脉血流完全阻断，导致肝失代偿、静脉曲张出血和继发于门静脉高压的肠梗死。PVT可因栓塞程度、栓塞部位以及栓塞发展速度的不同，而表现为不同的临床症状，从无症状、腹痛腹胀，甚至到消化道大出血、败血症、失血性休克等严重威胁生命安全。最新数据[3]表明，NAFLD(肝硬化病因学之一)可能是失代偿期肝硬化发生PVT的独立危险因素，其发生PVT的风险较其他病因所致肝硬化明显升高，据估计，NAFLD可能是肝硬化患者形成PVT的主要原因之一。鉴于NAFLD现已成为全球最常见的慢性肝病，且NAFLD与PVT的发生关系密切，目前鲜有关于NAFLD或NASH并发PVT发病机制的探讨。因此，本文就NAFLD发生PVT的相关进展进行综述。

1 流行病学

NAFLD在世界范围内普遍存在，一项涉及来自22个国家的850多万人的荟萃分析[4]显示，全球NAFLD患病率为24%，其中南美为31%，中东为32%，其次是亚洲(27%)、美国(24%)、欧洲(23%)和非洲(14%)。我国 NAFLD 的患病率为 10%～30%，其中20%～30%的NAFL患者进展为NASH，后者在10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[5-6]，NAFLD现已取代慢性乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病。

据美国器官共享联合网2003年1月-2012年12月期间的数据[3]表明，在33 368例肝移植患者中NASH肝移植受者约4004例(12%)，NASH患者肝移植时发生PVT的占比约10.1%，非NASH患者占比约6.0%(P<0.001)。多因素分析提示，NASH肝移植受者相比于其他原因所致肝硬化，其发生PVT的风险要高出55%(OR=1.55, 95%CI:1.33～1.81,P<0.001)。

2 发病机制

2.1 初级凝血障碍 NAFLD患者由于血小板聚集和功能异常而导致原发性凝血异常。血小板平均体积(meam platelet volume，MPV)是一种血小板功能的标志，与不明原因的静脉血栓栓塞密切相关；在MPV升高的患者中，可观察到更多的血小板活化和聚集[7]。机体通常情况下，胰岛素通过抑制血小板聚集达到凝血-抗凝平衡作用，Basaranoglu等[8]认为NASH患者机体的脂肪组织巨噬细胞产生了众多促炎细胞因子(如：TNFα、IL-6、CRP)，这些细胞因子通过蛋白激酶C、κB激酶-β抑制剂、细胞因子信号传导抑制因子、诱生型一氧化氮合酶等改变胰岛素信号传导，从而导致胰岛素抵抗，降低了胰岛素作用的敏感性，胰岛素抵抗和慢性炎症介质的作用使得MPV水平明显升高，增强了血小板功能的激活、黏附和聚集作用[9]。NAFLD患者也被发现血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)水平升高，据悉，相比于NAFLD的组织学特征，vWF与代谢综合征(包括BMI和内脏脂肪组织增加)的相关性更强，故其临床意义尚不清楚[10]。此外，低水平的血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)在NASH中也有报道[11]，可能在异常的原发性凝血中起作用。目前仍需要对vWF和ADAMTS13在NAFLD中的作用进行更多的研究，以进一步阐明它们在NAFLD患者PVT形成中的作用。

2.2 第二级凝血障碍 NAFLD中的次级凝血障碍存在多种凝血因子异常，包括Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子活性升高[10,12]。Kotronen等[13]对98例NAFLD患者的队列研究证实，NAFLD患者循环中的Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ因子活性始终高于非NAFLD患者(校正年龄、性别、BMI的影响后)。此外有文献[14]报道肝脂肪变性的健康男性与没有肝脂肪变性的健康男性相比，其Ⅶ因子的活性明显增加。凝血酶生成潜力(endogenous thrombin potential,ETP)是一种利用凝血酶生成曲线下面积来测量血栓形成的方法，以量化血浆中凝血级联刺激后凝血酶生成的能力[15]。Tripodi等[12]利用ETP进行测量，进一步证明了NAFLD是一种亲血栓状态，因此ETP是一种用于评估血浆中促凝和抗凝力作用的有效工具。Tripodi等[12]发现ETP比值的升高与NAFLD严重程度的密切相关，在NAFLD肝硬化中ETP的比值达到最高。此外，更低水平的抗凝血酶、蛋白C和蛋白S与进展期NAFLD的严重程度呈相似的剂量依赖性关系，提示NAFLD疾病进展、凝血失衡加剧。

2.3 第三级凝血障碍 NAFLD存在与肝硬化无关的第三级凝血功能改变。纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)在NAFLD第三级凝血反应中扮演重要作用，它是NAFLD的强促凝剂[16]。PAI-1主要的来源之一是脂肪组织，它作为一种从内脏脂肪组织中提取的分泌蛋白，其功能是作为脂肪细胞因子、调节炎症，并强烈预测PVT的发生(OR=6.4, 95%CI: 2.5～16.1)[17]。在NAFLD患者中PAI-1水平常升高，并随着脂肪变性的严重程度而增加[11]。Verrijken等[10]对273例经肝活检证实的NASH受试者展开研究，结果表明，PAI-1水平随着NASH活动度积分和肝纤维化程度的增加而升高。PAI-1水平的升高，除了导致组织激活因子抗原和组织型纤溶酶原激活剂的降低外，还会导致慢性低纤溶和血栓前电位的降低；升高的PAI-1通过生理性地抑制纤溶酶原激活物以抑制纤维蛋白凝块的分解，从而延长凝块的溶解时间[18]。

3 治疗

目前尚无治疗NAFLD并发PVT的专家共识或指南。现有文献表明，预防NAFLD患者PVT的发生，同时防治已发生PVT的患者血栓扩大或延伸，达到血栓再通至关重要。

运动对三级凝血功能障碍均有不俗的作用效果。习惯性锻炼通过内皮依赖性舒张反应和一氧化氮的产生改善初级凝血功能障碍，从而减少血小板的活化和聚集[19]；中等强度的运动可通过激活纤维蛋白溶解、改善凝血功能达到预防和治疗PVT的作用[20]。具体来说，在健康受试者和心血管疾病患者中，长期有氧训练可改善纤维蛋白溶解活性[20]，持续3～8个月的有氧运动可使PAI-1的水平降低23%～37%[19]。通过比较有氧运动受试者和无氧运动受试者发现，有氧运动受试者的骨骼肌tPA效率、纤维蛋白溶解活性进一步改善，高基线PAI-1水平的患者也可从减肥、减脂获取最大利益[21]。有文献[22]报道，在短期(<2周)力量训练之后，阻力训练也可能提高纤维蛋白溶解效率，然而长期阻力训练对凝血和纤维蛋白溶解的影响尚不清楚。虽然目前治疗NAFLD的标准方案是通过饮食和运动改变生活方式，指南建议每周进行3～5次30 min的中等强度体育活动，但运动在调节凝血和改善NAFLD血栓前状态的益处仍然需要更多的探索[23]。

抗血小板药物(如阿司匹林)已在NAFLD相关心血管疾病的一级预防和治疗中得到充分证实，目前尚不清楚抗血小板药物能否降低静脉血栓形成的风险，但富含纤维蛋白的静脉血栓仍然需要活化的血小板才能形成，因此需要更多的研究进一步明确。PAI-1水平的升高可能由于肝内血栓引起的局部组织缺血而加速肝脏疾病进展，减肥和饮食限制可降低PAI-1水平，某些糖尿病药物(如：噻唑烷二酮类和二甲双胍)也可降低PAI-1水平，但仍需要更多的研究以明确[24]。此外，抗凝药物(低分子肝素、华法林)已被广泛证实对肝硬化PVT血栓再通率明显高于未抗凝治疗组[25-26]。在急性期PVT形成时，介入治疗[经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)]可以提高血栓再通率，减轻门静脉压力，防治出血、腹水等并发症，但TIPS可诱发或加重肝性脑病，因此在选择TIPS治疗PVT时应结合患者病情慎重选择[27]。

4 肝移植挑战

NAFLD相关肝硬化已经是肝移植的适应证之一。Quillin等[28]在2356例美国原位肝移植患者中观察到，NAFLD相关肝硬化患者相比于丙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化具有更强烈的移植指征。在肝移植过程中，PVT常带来技术挑战，这取决于门静脉闭塞程度，并可能导致移植后的进一步问题，有学者[29]认为恢复移植肝门静脉血流对恢复肝功能至关重要，是移植成功的必要条件。

目前NAFLD相关肝硬化在移植前发生PVT对移植成功率和移植后存活率是否有影响尚不明确，国外多项研究报告的结果相互矛盾。据悉，等待肝移植的NASH患者相关PVT的高发生率成为了肝移植术后早期死亡的一个危险因素[30]，且具备NASH高危因素的移植受者(年龄>60岁、糖尿病、高血压和肥胖症)发生PVT的概率呈指数增长(OR=2.1, 95%CI: 1.6～2.8)，但PVT不再被认为是移植的绝对禁忌证。Englesbe等[31]对148例肝硬化并发闭塞性PVT的患者进行回顾性研究(1995年-2007年)，发现这类患者的病死率明显高于非PVT患者(54.7% vs 37.2%)，提示NAFLD相关肝硬化并发PVT后的高病死率，并证实NAFLD相关肝硬化患者胃静脉曲张的发生率明显高于其他原因肝硬化患者。另有多项关于肝硬化移植受者并发PVT的报道[31-37]结果相互矛盾，这些研究的人群存在异质性，很多文献包括原发性肝肿瘤移植受者。因此，Agbim等[38]在排除了任何潜在的肝细胞癌或胆管癌的情况下，对3689例美国NASH移植受者展开研究，结果表明，移植前PVT的患病率为12%(450例伴有PVT和3239例无PVT)；作者在校正人口学特征、BMI、糖尿病等因素后的多变量Cox回归模型表明，NASH并发PVT移植受者与NASH非PVT移植受者相比，移植失败风险增加37%(HR=1.37，95%CI: 1.15～1.63，P<0.001)，总死亡风险增加31% (HR=1.31，95%CI: 1.09～1.58，P<0.001)，这些结果证实NASH合并PVT移植受者的移植物和存活率显著降低，在移植后早期最为显著，并且与受体和供体因素无关。