利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的研究进展

谢海平，林 帆,2a，陈 彦，郑 铭,2b

1 福建医科大学省立临床医学院，福州 350000； 2 福建省立医院 a.老年科； b.干部特诊科，福州 350000；3 福建省立金山医院(福建省立医院南院) 内科，福州 350001

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种无过量饮酒和其他明确的肝损害因素，表现为肝实质细胞脂肪变性的临床病理综合征。组织学上分为非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，可进一步进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌。NAFLD患病率逐年上升，一项包含850万以上人群的荟萃分析指出全球平均25%成年人患有NAFLD[1],目前以调整生活方式、减重和药物为主要治疗措施，鉴于胰岛素抵抗在NAFLD中的重要作用，胰岛素增敏剂被陆续报道应用于NAFLD的治疗[2]，但仍缺乏有效的治疗药物。糖尿病是一种以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为特征的代谢内分泌疾病，以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最为常见。胰岛素抵抗是T2DM和NAFLD共同病理生理学机制，胰岛素抵抗和T2DM可促进NAFLD进展为肝纤维化和肝硬化[3]。2019年一项关于T2DM患者NAFLD患病率的Meta分析提示全球T2DM患者中NAFLD平均患病率为55.5%，其中7个研究指出T2DM患者NAFLD进展为肝纤维化的比例为17%[4]。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体激动剂，具有葡萄糖依赖性，促进胰岛素合成、分泌，抑制胰高血糖素释放，抑制胃肠道蠕动，延迟胃排空，抑制食欲，改善胰岛素抵抗等作用，越来越多应用于T2DM合并NAFLD的治疗，现就利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD的疗效及相关机制进展进行综述。

1 糖耐量异常合并NAFLD

糖耐量异常是慢性代谢性疾病，属于糖尿病前期表现，是NAFLD的危险因素之一。利拉鲁肽用于治疗糖耐量异常合并NAFLD可取得良好效果。一项来自日本的利拉鲁肽治疗NAFLD合并糖耐量异常疗效的研究[5]显示，持续24周利拉鲁肽治疗后，口服葡萄糖耐量试验显示0～180 min内血浆葡萄糖显著低于治疗前，并且血浆胰岛素在60 min时显著升高，相比治疗前峰值前移。该研究还发现利拉鲁肽可以显著改善糖耐量异常的NASH患者的肝功能水平及组织学特性。

2 T2DM合并NAFLD

利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD的临床研究[6-8]显示，利拉鲁肽可以降低患者的BMI、颈动脉内膜中层厚度、肝功能指标，减少肝脏脂肪沉积，改善血脂及血糖代谢。比较不同降糖药物在T2DM合并NAFLD患者疗效的研究[9-10]，结果显示利拉鲁肽可降低T2DM合并NAFLD患者体质量、糖化血红蛋白、转氨酶水平。一项来自中国的随机对照试验将75例血糖控制不佳的T2DM合并NAFLD患者随机分为3组，在使用二甲双胍的基础上分别联合使用利拉鲁肽、西他列汀和甘精胰岛素治疗，持续26周后，利拉鲁肽组和西他列汀组肝脏质子密度脂肪分数显著低于甘精胰岛素组，利拉鲁肽组血浆脂联素水平显著升高，IL-6水平显著降低，相对于甘精胰岛素组，利拉鲁肽组患者体质量显著降低[11]。我国一项为期12周的临床试验包含127例研究对象，随机分为利拉鲁肽组和二甲双胍组，结果显示两组在降低空腹血糖、血脂水平方面无差别，但利拉鲁肽组BMI、腰围、餐后2 h血糖显著低于二甲双胍组，并且利拉鲁肽组ALT达标率(<40 U/L)为55.8%显著高于对照组26.7%，说明利拉鲁肽在降低T2DM合并NAFLD患者转氨酶水平方面显著优于二甲双胍[12]。但也有研究显示阴性结果，一项来自荷兰阿姆斯特丹为期12周的单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[13]显示，与安慰剂相比，利拉鲁肽可显著降低空腹血糖和糖化血红蛋白，但不影响肝脏脂肪变性，肝功能水平及肝纤维化指标在两组均未见明显差别。

3 利拉鲁肽治疗T2DM合并NAFLD可能机制

3.1 调节脂质代谢 胰岛素抵抗通过增加外周脂肪的降解和游离脂肪酸的释放，上调肝脏脂肪酸合成相关转录因子固醇调节元件结合蛋白1c和碳水化合物反应结合蛋白水平促进肝脏甘油三酯的聚集，同时肝脏游离脂肪酸通过氨基末端激酶1(c-junk n-terminal kinase-1，JNK-1)和核因子κB(NF-κB)通路的激活而加剧胰岛素抵抗，此外，固醇调节元件结合蛋白1c的激活会增加丙二酰辅酶A的水平，从而抑制游离脂肪酸的氧化[14]。相关文献[15]证明胰岛素和细胞表面胰岛素受体结合，使胰岛素受体活化引起JNK-1信号通路受体蛋白磷酸化。石志平等[16]研究高脂饮食联合腹腔注射小剂量链脲佐菌素的动物模型中，糖尿病大鼠肝脏组织弥漫性脂肪变性，伴炎症浸润，磷酸化JNK(p-JNK)/JNK显著增高，说明JNK的过渡激活参与了T2DM大鼠NAFLD的发生发展，利拉鲁肽干预8周后，肝脏组织脂肪变性及炎症活动程度均明显改善，p-JNK/JNK水平明显降低，说明利拉鲁肽可以通过降低JNK的磷酸化，减轻炎症反应及脂肪变性，延缓T2DM合并NAFLD的进展。

3.2 改善内质网应激 内质网是参与蛋白质合成及翻译后修饰的膜性细胞器，许多因素会干扰内质网的功能，引起未折叠或错误折叠蛋白的病理性堆积[17-18]，从而诱发内质网应激。内质网应激与T2DM及NAFLD的发生发展密切相关。持续的内质网应激通过c-JNK通路的激活、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白和caspase-12依赖性途径诱发细胞凋亡[19-20]。内质网蛋白(endoplasmic reticulum protein，ERp)46是内质网蛋白质二硫化物异构酶家族成员之一，包含3个硫氧还蛋白序列，与蛋白质折叠及二硫键的生成相关。高糖条件下培养的胰岛β细胞ERp46表达降低，导致胰岛素产生减少，给予利拉鲁肽治疗后ERp46水平恢复，该研究在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠模型中得到了同样的结果[21]。高脂饮食诱导的NAFLD小鼠模型给予利拉鲁肽治疗后，肝脏脂质沉积减轻，炎症反应降低，同时ERp46表达上调[22]。说明利拉鲁肽通过上调ERp46的表达，改善内质网应激，从而改善T2DM及NAFLD的发生发展。

3.3 抑制炎症反应 肝内异常炎症反应对NAFLD发生和发展以及肝脏Kupffer细胞的异常激活至关重要，而Kupffer细胞是早期炎症细胞的代表[23]。活化的巨噬细胞有多种表型，NAFLD中以M1表型为主。M1表型主要通过诱导细胞因子IL-6、IL-2、TNFα的分泌来促进炎症反应[24]。M2表型则通过诱导细胞因子IL-10的分泌来增强抗炎作用[25]。现有文献[26-27]报道，环氧合酶2部分通过诱导炎症性转录因子和细胞因子来激活炎症反应。T2DM合并NAFLD模型小鼠给予利拉鲁肽治疗后，肝脏中α-SMA、IL-1β、TNFα、NF-κB mRNA和蛋白水平表达降低，NF-κB抑制蛋白表达增加，说明炎症反应与T2DM及NAFLD密切相关，利拉鲁肽通过下调TNFα通路中炎症介质的表达来改善T2DM和NAFLD[28]。高脂高蔗糖饮食诱导的T2DM合并NAFLD动物模型研究[29]结果表示，利拉鲁肽治疗后显著降低了小鼠肝脏及循环中的IL-1β和IL-6水平，同时胰岛素敏感组织中诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶2的表达也降低，提示了利拉鲁肽具有抗炎作用。

3.4 IRS-2/PI3K/Akt通路 胰岛素受体底物(insulin receptor substrates，IRS)是胰岛素信号转导通路的重要衔接蛋白，在胰岛素抵抗中起重要作用[30]。IRSs家族包括IRS-1、IRS-2、IRS-3、IRS-4、IRS-5和IRS-6[31]。肝脏中以IRS-2为主，参与调节胰岛素信号转导，整合胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体的信号转导，后通过PI3K-Akt通路产生胰岛素合成代谢的级联作用[32-33]。研究[34]报道IRS-2缺乏的小鼠存在胰岛素信号转导的缺陷，进而导致胰岛素抵抗。T2DM合并NAFLD的小鼠接受为期10周的利拉鲁肽治疗后，小鼠体质量、空腹血糖及胰岛素抵抗指数显著降低，同时肝脏中IRS-2、PI3K和Akt mRNA及蛋白质表达显著上调，并且改善了肝脏脂肪变性，表明利拉鲁肽主要通过IRS-2/PI3K/Akt通路来改善T2DM合并NAFLD的胰岛素抵抗及脂肪变性[35]。

3.5 增加脂联素水平 脂联素是脂肪组织中特有的脂肪因子，通过腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)、过氧化物酶体增殖剂激活受体α抑制Toll样受体4介导的信号通路发挥抗炎、抑制凋亡、抗纤维化及改善胰岛素抵抗的作用[36]。一项中国台湾T2DM患者脂联素基因多态性与NAFLD关系的临床研究[37]提示，体脂与血浆脂联素高分子量亚型水平是T2DM患者NAFLD发生发展的预测因子，血浆脂联素水平降低会导致T2DM患者发生肝脏脂肪变性。来自我国的一项为期12周的临床试验包含127例研究对象，随机分为利拉鲁肽组和二甲双胍组，结果显示利拉鲁肽显著提高了血浆脂联素水平，说明利拉鲁肽对T2DM合并NAFLD疗效更好[12]。

3.6 上调沉默信息调节因子1(silent information regulator 1，SIRT1) SIRT1基因家族(SIRT1～4)在酵母中首次发现，SIRT1是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的去乙酰化酶，主要存在于细胞核中，能结合P53、叉头框O、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α、过氧化物酶体增殖剂激活受体γ和LKB1等多种非组蛋白，通过去乙酰化底物调节染色体结构、基因转录、DNA修复等过程，参与炎症与氧化应激、细胞凋亡及肿瘤代谢等生命活动，具有促进脂肪动员、增加胰岛素分泌、延缓衰老和抑制增殖等生理作用[38]，并且可减轻合并NAFLD的T2DM患者的肝脂肪变性[39]。动物研究[40-42]发现NAFLD大鼠肝组织中SIRT1表达显著减少，限制热量后SIRT1表达提高，并使小鼠免受高脂饮食诱发的肝脏炎症的发生。高脂高蔗糖饮食诱导的小鼠肝脏和性腺组织中AMPKα磷酸化程度及SIRT1蛋白表达显著降低，利拉鲁肽治疗后，肝脏及性腺组织中磷酸化的AMPKα显著升高，但在骨骼肌中未见明显升高，同时肝脏、性腺及骨骼肌中SIRT1表达显著增加，说明利拉鲁肽通过提高胰岛素敏感组织中SIRT1的表达来促进脂肪酸氧化，并且AMPK-SIRT1通路在肝脏及性腺组织中可能起关键作用[29]。

4 小结

综上所述，利拉鲁肽对T2DM合并NAFLD具有良好的治疗效果，目前已经证实利拉鲁肽通过减少脂质合成、促进脂质代谢改善肝脏脂质沉积，减少内质网应激及氧化应激，抑制肝脏炎症反应等作用机制来改善T2DM合并NAFLD患者的BMI，改善血糖、血脂水平及肝功能，缓解肝脏炎症及纤维化，具有很好的临床应用前景。不同研究发现，利拉鲁肽治疗过程中可能存在剂量依赖性及时间依赖性，目前可能还有一些机制尚未明确，有待进一步实验证实。

作者贡献声明:谢海平负责设计该文献的思路并参与写作；林帆、陈彦负责文献修改及参考文献校对；郑铭负责审核和查对。