手术和射频消融治疗Ⅰ期非小细胞肺癌预后比较的Meta分析

吴鹏 庞瑶 张宏毅 王文昊 脱广鑫 王奎 朱自江

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤患者死亡的首要原因[1]。据统计，每年约160万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的80%，约30%的病例被确诊为Ⅰ期NSCLC[2-4]。目前，治疗Ⅰ期NSCLC的方法包括手术肺切除、亚肺叶切除、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）、传统化疗、靶向和免疫治疗等。2018版肺癌临床诊疗指南推荐，手术肺切除依然是早期NSCLC的优选局部治疗方式[5]。对于大多数年龄在65岁以上的患者来说，手术肺切除无疑会限制肺功能，进而影响其生存期。虽然亚肺叶切除术可以相对降低肺功能损害，但是仍有20%的患者因为年龄、心肺功能等问题放弃外科手术治疗，研究[6]发现这些未经手术治疗的患者5年总生存率不足15%。

由于手术治疗方法的局限性以及治疗方法的不断更新，近年来一些非手术治疗方法在NSCLC的治疗上取得了重大进展，如R FA、冷冻消融和SBRT等。既往有研究[7]表明：传统的放疗手段治疗Ⅰ期NSCLC的2～3年总生存率（overall survival，OS）为20%～35%；近年来日趋成熟的SBRT引起外科医生的重视，其3年OS为53%[8]。而一项前瞻性研究[9]表明：接受R FA 治疗的Ⅰ期NSCLC患者的1年和3年OS分别达91.67%和58.33%。这些研究结果表明，就Ⅰ期NSCLC患者而言，RFA较其他非手术治疗方式更有生存优势。自从Dupuy等[10]于2000年首次报道肺肿瘤消融术以来，RFA已作为一种安全可行的治疗方法被应用于临床，目前RFA已广泛应用于肺、肝、肾和骨肿瘤的治疗[11]。

手术切除和RFA都是Ⅰ期NSCLC的重要治疗方式，但是目前还没有关于手术和RFA预后比较的随机对照研究的相关报道。本Meta分析通过收集现有的证据，总结和比较Ⅰ期NSCLC患者不同治疗方式的生存结果，以便为临床治疗提供更加可靠的依据。

资料与方法

一、文献检索

本研究采用计算机检索和手工检索的方式进行文献检索，计算机检索的电子数据库包括PubMed、the Cochrane Library和EMBASE，使用主题词（“Carcinom a, Non-Small-Cell Lung” “General Surgery” “Radiofrequency Ablation”）和自由词（“Carcinoma, Non Small Cell Lung” “Carcinomas, Non-Small-Cell Lung”“Lung Carcinoma, Non-Small-Cell” “Lung Carcinomas, Non-Small-Cell” “Non-Small-Cell Lung Carcinomas” “Surgery, General”,Resect*, Operative, Lobectomy, Pneumonectomy,“Ablation, Radiofrequency”“Radio Frequency Ablation” “Ablation, Radio Frequency”“Radio-Frequency Ablation”“Ablation, Rad io-Frequency”）的组合。检索时间是从建库到2020年3月。手工查找关于手术和RFA治疗Ⅰ期NSCLC的相关参考文献。

二、纳入和排除标准

1.纳入标准：①观察对象均为经皮穿刺或经支气管镜活检确诊为Ⅰ期NSCLC的患者；②有比较手术切除和RFA的文献；③结局指标包括OS、癌症相关性生存率（cancer-related survival，CRS）、局部复发（local recurrence，LR）、远处复发（distant recurrence，DR）和并发症。

2.排除标准：①数据不完整或信息缺失的文献，如个案报道、综述、Meta分析、指南和评论；②多项研究报道了同一临床试验的相同结果，只选择最新和研究范围最广的一项，排除其他研究；③缺乏研究需要的结局指标。

三、文献筛选和数据提取

文献筛检、数据提取均由两名评价员独立完成，意见不一致时经讨论解决。提取的数据主要包括第一作者、研究年份、国家、研究类型、数据来源、样本量、性别、年龄、肿瘤分期、术前F E V 1、手术方式、辅助治疗、合并症、随访时间和主要结局指标等。在没有明确说明生存率但提供了Kaplan-Meier生存曲线的研究中，使用Engauge Digitizer软件[12]提取相关生存数据。

四、质量评估

两位作者使用Ne wcastle-Ottawa Scale（NOS）质量评估量表对纳入的每项研究的质量进行评估，差异由第三位作者解决。NOS质量评价量表包括选择性、可比性和结果3项指标，满分为9分。

五、统计学处理

从纳入的研究中提取相关数据并将其合并，使用Review Manager V5.3软件进行数据分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）以及95%置信区间（CI）来合并结果数据。异质性检验采用I2检验，若I2＜50%则认为异质性可以接受，若I2＞50%则认为异质性较大。对于异质性较小的结果，采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。

结 果

一、文献筛选结果

通过检索，本研究共纳入450项原始研究，其中20项进行了全文审查，最后有5项研究[13-17]被纳入Meta分析。纳入的5项研究中，有4项研究[13-15,17]对亚肺叶切除（楔形切除或节段切除）和RFA进行了比较，另1项研究[16]对手术肺切除和RFA进行了比较。文献筛选的过程和排除的原因如图1所示，纳入研究的基本特征见表1。

二、文献质量评价

使用NOS量表对每项研究进行评分，得分为6～8，总体质量较高。纳入研究的基本特征和NOS得分见表1。

图1 纳入研究的流程图

三、Meta分析结果

1. LR和DR：共有3篇文献[13,15,16]报道了LR或DR，这些研究将LR和DR的时间定义为从治疗开始到肿瘤复发或死亡。结果显示：与RFA相比，手术的局部控制效果更优（OR＝0.21；95%CI：0.07～0.63；P＝0.006），而手术组与RFA组的DR无明显差异（OR＝1.01；95%CI：0.44～2.31；P＝0.99）（图2和图3）。

2. CRS：共有3篇文献[13-15]报道了CRS，其中报道1年、2年和3年CRS各有2篇。结果显示：手术组的CRS明显高于RFA组（OR＝6.39；95%CI：2.82～14.52；P＜0.01）。就1年CRS而言，手术组和RFA组并无差异（OR＝3.73；95%CI：0.19～74.74；P＝0.39），但是生存优势更倾向于手术组（图4）。

3. OS：所有文献报道了OS，其中有4篇[13-14,16-17]报道了1年和2年OS，有2篇[14,15]报道了3年OS，有2篇[13,16]报道了5年OS。合并OR显示手术组的OS显著高于RFA组（OR＝3.45；95%CI：2.30～5.19；P＜0.01）（图5）。

图2 手术组和射频消融组局部复发（LR）比较的森林图

图3 手术组和射频消融组远处复发比较的森林图

图4 手术组和射频消融组癌症相关性生存率比较的森林图

图5 手术组和射频消融组总生存率比较的森林图

4. 并发症：收集气胸、胸腔积液、咯血和心房颤动等常见并发症。所有文献报道了气胸，RFA组患者气胸发生率明显高于手术组（OR＝0.10；95%CI：0.02～0.41；P＝0.001）；有3篇文献[13,14,17]报道胸腔积液，结果显示胸腔积液更多发生在RFA组（OR＝0.15；95%CI：0.04～0.61；P＝0.008）；有3篇文献[14-16]报道了咯血，且咯血只出现在RFA组（OR＝0.11；95%CI：0.02～0.68；P＝0.02）；2篇文献[13,17]报道了心房颤动，心房颤动通常只发生在手术患者中（OR＝7.40；95%CI：0.91～59.96；P＝0.06）（图6）。

四、亚组分析

本研究纳入的患者中存在合并症和接受辅助治疗可能是影响预后的两个混杂因素，且只有OS在所有纳入的研究中被报道，因此对这两个因素的1年、2年、3年和5年OS进行了亚组分析。有3篇文献[13,14,17]报道了纳入研究的患者合并有其他疾病，亚组分析结果显示：手术组和RFA组的1年、2年、3年和5年OS差异均有统计学意义（P＜0.05），且前者均优于后者；有2篇文献[13,16]报道了纳入研究的患者接受辅助治疗，亚组分析结果显示：手术联合辅助治疗在1年、2年、3年和5年OS方面均优于RFA联合辅助治疗（表2和表3）。

五、敏感性分析

对结局指标并发症之一的气胸进行敏感性分析，依次剔除报道该指标的研究，发现结果未见明显变化，使用固定效应模型后结果依然无明显变化，说明该研究结果较稳定（表4）。

图6 手术组和射频消融组并发症比较的森林图

表2 有无合并症对总生存率的影响的亚组分析

表3 是否接受辅助治疗对总生存率的影响的亚组分析

表4 敏感性分析结果

讨 论

大量研究[18-20]表明：手术切除已经成为Ⅰ期NSCLC的标准治疗方式。不幸的是，由于严重的并发症和较差的心肺功能，只有约1/3的患者符合手术切除的标准[21]。有研究[22]表明无论是拒绝手术还是不能耐受手术，对Ⅰ期NSCLC患者RFA都已被证明是一种安全可行的治疗方法。在一项随访长达12年的前瞻性研究中，Huang等[23]报道了RFA治疗Ⅰ期NSCLC的1年、2年、3年、5年、10年生存率分别为96.0%、86.5%、67.1%、36.3%和1%。

本研究纳入了5 项原始研究，共涉及3 3 1 名患者。所有纳入本研究的患者经病理活检证实为Ⅰ期NSCLC。除治疗方式外，其他基本特征均无显著差异。Meta分析结果显示：手术组的1年、2年、3年和5年OS均高于RFA组。手术组2年和3年CRS均高于RFA组，但1年CRS差异却无统计学意义。表明手术切除治疗Ⅰ期NSCLC的OS优于RFA。对于CRS，随着时间的延长，手术组的优势更加明显。在随访期内，手术组LR低于RFA组，而DR无显著差异。进一步证实手术切除的局部控制效果优于RFA。然而，Zemlyak等[15]研究发现：在亚肺叶切除术和RFA治疗后3年的OS和CRS几乎是相同的，这表明RFA是符合手术切除条件的Ⅰ期NSCLC患者的另一个有效的选择。

本研究显示：RFA组的LR高于手术组，这与原始研究的结论一致。然而患者在接受RFA治疗时，医生没有对纵隔淋巴结进行采样，无法准确地评估肿瘤的分期，可能低估了RFA组患者的病情，这会对本研究的结果有一定的影响。值得注意的是，不同的研究对LR有不同的定义。Palussière等[9]将LR定义为手术或消融部位的复发；Safi等[17]定义的肿瘤复发不仅包括肿瘤切除或消融部位的复发，还包括原发肿瘤的肺门淋巴结转移，这也可能会对本研究结果产生影响。有研究[24]表明：通过扩大消融区域可提高局部控制率，例如使用多个探针进行冷冻消融来实现这一目标。另外，在本研究纳入的2项研究[14,16]中，部分患者接受了辅助治疗，这可能是减少肿瘤LR的因素之一。本研究中，接受手术和RFA治疗的患者之间的DR没有差异，这可能得益于肿瘤分期为Ⅰ期。虽然手术组和RFA组的1年CRS没有统计学差异，但生存优势更倾向于手术组，而手术组的2年和3年CRS明显高于RFA组。这说明即便是亚肺叶切除术，手术切除的效果也优于RFA。

本研究结果显示：手术组1年、2年、3年和5年OS均显著高于RFA组。可能的原因是纳入的大多数研究是亚肺叶切除术，而肺叶切除术和全肺切除术只出现在1篇文献[16]中。全肺切除术后较高的并发症是导致OS下降的原因之一，先前的研究也证实了这一结论[25-26]。另外，电视胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）和开胸手术是本研究的主要手术方式，手术方式的不同也可能影响患者的OS。对于Ⅰ期NSCLC患者，肿瘤最大直径>3 cm是OS的危险因素[27-29]。在本组纳入的2项研究[13,16]中，RFA组的肿瘤最大直径>3 cm。这一指标在其他研究中没有提及。这可能与本研究中RFA的低OS有关。

并发症对癌症患者的生存率和预后有重要影响。本研究只收集了4种常见的并发症，包括气胸、胸腔积液、咯血和心房颤动。RFA患者最常见的并发症是气胸，30%～53.8%的气胸发生在RFA治疗期间[30]，但是大多数气胸是自限性的，只有不到10%需要胸腔引流[31]。心房颤动只发生在手术患者中，心房颤动是的肺切除术的常见并发症之一。肺癌术后心房颤动发生率由4%降至37%[32-33]。有研究[34-36]认为，术后心房颤动的发生与切除的肺组织数量有关。咯血仅见于RFA患者。推测咯血可能由射频针损伤肺静脉引起。胸腔积液在RFA患者中很常见。胸腔积液的发生可能是由于反复进针导致损伤面积增大所致。Hiraki等[37]研究发现产生胸腔积液的可能原因包括使用多电极射频针、肿瘤靠近胸膜和射频消融的温度较高。

值得注意的是在纳入的研究中，其中一项研究[16]手术组的肿瘤最大直径为7 cm，该研究采用当时最新的第七版国际TNM分期标准（T2b：＞5～7 cm）将其归为Ⅰ期，手术类型选择了肺叶切除术和全肺切除术。然而近年来，全肺切除术在肺癌手术中所占的比例越来越小[38]。许多研究[39-41]表明：在老年Ⅰ期NSCLC的患者中，亚肺叶切除术和肺叶切除术的生存率无显著差异。对于Ⅰ期NSCLC患者，由于心肺储备有限不能耐受肺叶切除术，可选择亚肺叶切除（楔形切除术或肺段切除），既保留了肺实质，又有效减少围手术期并发症[42-43]。近期发表的一篇英文Meta分析[44]从OS、无进展生存率和并发症3个方面进行了研究，得出了与本研究相似的结论。本研究多纳入一篇文献[16]，该研究报道的手术方式是全肺和肺叶切除，但是并未报道手术后并发症，且1年、2年和5年总生存率均高于RFA，敏感性分析结果较稳定。

本研究有一定的局限性。第一，本研究纳入的大部分是回顾性研究；第二，不是所有纳入的研究都采用了倾向匹配法；第三，纳入的研究样本量相对较小；第四，在纳入的研究中，一些RFA患者被外科医生评估为不能接受手术，这导致了手术组和RFA组之间基线水平的差异，这也可能影响了本Meta分析结果。因此希望未来有更多高质量、大样本的随机对照研究为临床应用提供更具说服力的循证医学证据。

综上所述，本研究证明手术治疗Ⅰ期NSCLC在各方面均优于RFA。因此，建议只要患者的心肺储备达标，最好进行手术切除治疗。即使是楔形切除，效果也优于RFA。对于身体状况非常差的患者，RFA也是一个很好的选择。延长患者的寿命才是肿瘤治疗的最终目标。