肺毛霉病7例临床特征并文献复习

林蕾，王梦雨，王红民

(郑州大学第一附属医院 呼吸内科，河南 郑州 450000)

肺毛霉病是一种较为罕见的侵袭性肺真菌感染，好发于免疫抑制人群，尤其是糖尿病和血液系统恶性肿瘤患者。该病起病急、进展快、病死率高。尽管临床罕见，但随着免疫抑制人群的增多，该病的发病率有所上升[1-2]。现结合文献分析7例经肺组织病理确诊的肺毛霉病病例资料，以期提高临床医生对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2010年11月至2019年11月郑州大学第一附属医院收治的资料完整且经组织病理检查确诊为肺毛霉病的7例患者的临床资料，均符合中华医学会呼吸病学分会感染学组和《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会[3]制定的“肺真菌病诊断和治疗专家共识”中的诊断标准。其中男3例，女4例，年龄29～63岁，平均(52.43±12.41)岁。

1.2 分析方法回顾性分析7例肺毛霉病患者的临床资料，包括性别、年龄、基础疾病、临床表现、实验室检查、胸部CT、确诊方式、治疗及预后等。所有患者均在治疗前后接受胸部CT检查，疗效评价主要根据胸部影像学资料，治愈为病灶完全吸收，有效为病灶吸收或无进展，无效为病灶无吸收或进展。

2 结果

2.1 一般资料7例肺毛霉病患者中，男3例，女4例，年龄(52.43±12.41)岁。其中2010—2014年发病0例，2015—2019年发病7例。7例患者中1例有玉米颗粒接触史。职业为农民5例，公务员1例，无业1例。7例患者中5例有基础疾病，其中糖尿病3例，高血压1例，乙肝1例，肾移植1例。

2.2 临床表现7例肺毛霉病患者中，表现为咳嗽7例，咳痰7例，发热7例，痰中带血6例，胸痛1例，胸闷1例。

2.3 实验室检查7例患者中白细胞升高1例，中性粒细胞升高2例，低白蛋白血症5例。6例血沉结果中4例升高。7例C反应蛋白结果中5例升高。7例(1，3)-B-D葡聚糖检测(G试验)及半乳糖甘露醇聚糖抗原检测(GM试验)结果均为阴性。

2.4 影像学表现6例双肺同时累及，1例病灶位于右肺。6例双肺多发斑片状或类结节影，2例不规则团块或软组织肿块影，病灶内密度不均，4例可见单发或多发厚壁空洞，其中1例空洞内可见多发分隔影。6例伴纵隔淋巴结肿大，3例伴胸腔积液，1例可见空气支气管征。

2.5 诊断及病理7例患者中3例经支气管镜肺组织病理确诊，4例经CT引导下肺穿刺组织病理确诊。肺病理组织活检，显微镜下可见毛霉菌体粗大，菌丝无分隔，多核，菌丝分支呈直角。具体特征见图1、2、3。

A、B、C 为局部肺组织中可见毛霉菌丝聚集。

A、B、C可见黑褐色粗大的菌丝及孢子。

图3 肺毛霉病病理学表现(PAS染色，×40)

2.6 治疗及预后2例患者接受泊沙康唑混悬液[Merck Sharp & Dohme Ltd.(U.K.)，批准文号H20150065]治疗。其中1例每次10 mL，每日3次，口服，疗程33 d；另1例每次5 mL，每日3次，口服，疗程199 d。复查胸部CT示病灶均较前缩小。2例患者接受两性霉素B(华北制药股份有限公司，国药准字H13020284)(每次25 mg，每日2次，雾化吸入)联合两性霉素B脂质体(小剂量开始逐渐加量至患者能耐受的最大剂量，静脉滴注)及泊沙康唑混悬液(每次10 mL，每日2次，口服)治疗。其中1例疗程259 d，复查胸部CT病灶较前进展且新出现大咯血症状。另1例疗程75 d，复查胸部CT病灶较前吸收缩小。1例接受两性霉素B(每次25 mg，每日2次，雾化吸入)联合泊沙康唑混悬液(每次10 mL，每日2次，口服)方案治疗，疗效评价为有效。1例接受两性霉素B脂质体(从每次5 mg，每日1次开始逐渐加量至每次40 mg，每日1次)联合泊沙康唑(每次10 mL，每日2次，口服)治疗，疗程104 d，疗效评价为有效。1例接受外科胸腔镜手术联合泊沙康唑(术后开始用药，每次10 mL，每日2次，口服)治疗，复查胸部CT示病灶完全吸收。上文同名药物为同一生产厂家。

3 讨论

毛霉在自然界中分布广泛，主要分布于腐败的植物及土壤中，生长迅速，易形成大量孢子进入人体呼吸道。毛霉属条件性致病菌，正常情况存在于人的鼻咽部，极少引起感染，仅当机体抵抗力下降或菌群失调时大量繁殖而致病[4]。根据毛霉感染的部位可分为肺脏型、脑鼻型、胃肠型、皮肤型、混合型和播散型，其中肺脏型最常见[5-6]。

肺毛霉病在临床上罕见，据刘又宁等[7]研究报道，在侵袭性肺真菌感染中肺毛霉病占2.1%，位于肺曲霉病(37.9%)、 肺念珠菌病(34.2%)、肺隐球菌病(15.6%)、肺孢子菌病(4.8%)之后，排第5位。这也是肺毛霉感染在临床上容易被忽视的原因之一。毛霉毒力弱，健康人对其有强的防御能力，正常情况下感染的机会极少，当机体合并糖尿病(尤其是糖尿病酮症酸中毒)、恶性肿瘤(尤其血液系统恶性疾病)、粒细胞缺乏、应用抑制免疫药物(糖皮质激素、免疫抑制剂及抗肿瘤药物)、肾功能衰竭、病毒性肝炎、实体器官移植术后、艾滋病感染、去铁胺治疗时，毛霉则会迅速大量增殖并随血液向远处播散，从而引起急性肺部感染[8]。毛霉具有强的组织穿透能力，释放的弹力酶样蛋白水解酶极易侵犯大小血管的弹性内膜，引起血栓形成，继而造成远端肺组织缺血、缺氧、坏死、梗死，严重者甚至侵袭肺小动脉引起大咯血，危及生命。

近年来，肺毛霉病的报道有所增加。分析其原因可能与糖尿病发病率上升、器官移植术开展增多、免疫抑制剂普遍应用等有关。本研究7例患者的发病时间均集中在近5 a，且7例患者中有5例存在上述基础疾病，其中3例以糖尿病为首要基础疾病。原因可能是毛霉的生长需要铁代谢的参与，糖尿病患者血清氢离子增多，导致游离的二价铁增多，为毛霉的生长繁殖提供了有利条件。

肺毛霉病好发于中青年男性，职业多见于农民[9-10]，本研究7例患者中男女比例为4∶3。平均年龄(52.43±12.41)岁，农民5例，公务员1例，无业1例。与上述报道一致。

肺毛霉病临床表现与普通肺炎相似，早期鉴别存在困难，容易误诊、漏诊。研究报道显示，87例肺毛霉病患者中常见症状依次是发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难、咯血[11]。本研究中7例患者表现出不同的呼吸道症状，其中咳嗽、咳痰和发热均是常见症状，其次为痰中带血、胸闷、胸痛。可见咯血为有参考价值的症状，需与肺结核、肺癌及曲霉感染相鉴别。

肺毛霉病影像学缺乏特异性，胸部CT可见渗出、楔形实变、单侧或双侧结节样病变，病灶好发于肺上叶，肺下叶少见，可同时累及双肺，伴随症状可见空洞、晕轮征(halo征)、新月征及纵隔淋巴结肿大，胸腔积液少见[12]。本研究中患者胸部CT征象：病灶多累及双肺，可见斑片状浸润、类结节、软组织肿块影，伴随征象以空洞、淋巴结肿大多见，胸腔积液则少见。因此，看到这些影像学征象时应把肺毛霉病作为诊断及鉴别诊断的疾病之一。

肺毛霉病实验室检查无特异性，白细胞、中性粒细胞、红细胞沉降率等炎症指标大多数正常，也可见升高，本研究7例患者中白细胞升高1例，中性粒细胞升高2例，与普通病原菌感染相似，易误诊为其他病原菌感染。7例患者中低白蛋白血症5例，这提示合并低白蛋白血症者也是肺毛霉病的易感人群。肺毛霉菌感染时G试验及GM试验一般均为阴性，GM试验全称为半乳糖甘露醇聚糖抗原检测，而半乳甘露聚糖是广泛存在于曲霉细胞壁中的一类多糖，对肺曲霉菌病特异性强，这可能是肺毛霉病时GM试验一般为阴性的原因，本研究7例患者G试验及GM试验结果均为阴性。

由于肺毛霉病临床表现、影像学特点缺乏特异性，痰液、血液及肺泡灌洗液培养阳性率<5%[3]，G试验和GM试验在毛霉感染时多为阴性[13]。 因此，组织病理学检查仍是确诊该病的金标准。目前临床常用方法有经支气管镜病理组织活检及经CT引导下肺穿刺病理组织活检。毛霉在显微镜下观：菌丝粗细不均，分支成直角形，宽大无分隔或很少分隔，因形态与曲霉相似容易混淆，故需要加以区分。本研究7例患者中3例经支气管镜肺组织病理确诊，4例经CT引导下肺穿刺组织病理确诊，且均无严重并发症发生，可见病理组织活检具有操作简便、安全、有效的优势，对可疑病例应积极行病理组织活检。

肺毛霉病的治疗包括药物治疗和手术治疗。目前治疗肺毛霉病的抗真菌药物有限，主要是两性霉素B和泊沙康唑。由于两性霉素B药物副作用较大，患者往往不能耐受，临床上常用两性霉素B脂质体代替治疗。2014年欧洲临床微生物与感染性疾病学会和欧洲医学真菌学联合会及2017年发布的ECIL-6对肺毛霉病治疗的指南中均推荐在控制危险因素和结合手术治疗前提下，一线治疗首选两性霉素B脂质体(≥5 mg·kg-1·d-1)或两性霉素B脂质复合物(5 mg·kg-1·d-1)，其次考虑两性霉素B。于2005年上市的泊沙康唑为三唑类抗真菌药，主要用于对两性霉素B不耐受及耐药患者的治疗，远期生存率达62%～79%[14]。

目前关于两性霉素B联合泊沙康唑治疗的研究较少，国外一项体外试验研究证实泊沙康唑与两性霉素B联合应用对肺毛霉病的治疗具有协同作用，其机制是多烯类与毛霉的结合破坏了菌体膜的稳定性，进而能促进泊沙康唑进入菌体发挥作用[15]。此外，新型三唑类抗真菌药艾沙康唑已于2016年被欧洲药品管理局批准用于两性霉素B及其脂质衍生物不耐受患者的治疗，但目前该药在临床上尚未普及，未来可能会为毛霉病的治疗带来更多的选择。由于毛霉具有易栓塞血管形成血栓及梗死的特点，抗真菌药物很难到达病变部位起作用，单纯药物治疗的效果往往不太理想，故手术联合药物治疗仍是最佳治疗方案，对有手术适应证者应积极行手术清除病灶，同时术前应用药物治疗。据研究报道，手术联合药物治疗的生存率(70%)远高于单用外科手术治疗的生存率(57%)及单用两性霉素B治疗的生存率(61%)[10]。

本研究单用泊沙康唑治疗2例，均有效。两性霉素B及其脂质体联合泊沙康唑治疗2例，1例进展，1例有效。两性霉素B及其脂质体联合泊沙康唑治疗各1例，均有效。手术联合泊沙康唑治疗1例，治愈。可见手术联合抗真菌药物治疗是较佳选择方案，对满足手术指征者可考虑行手术治疗。

综上，肺毛霉病好发于有基础疾病的人群，控制基础疾病、早期诊断、早期治疗是治疗该病的关键，其临床及影像学表现缺乏特异性，血、痰、支气管肺泡灌洗液培养阳性率低，早期诊断存在困难，对疑似肺毛霉病患者应尽早行病理组织活检以明确诊断，对满足手术指征者可考虑行手术联合抗真菌药物治疗。