苦碟子联合低分子肝素预防老年下肢骨折患者术后下肢深静脉血栓的疗效探讨

焦甲勋，朱小丽，索娜，靳宪辉△，张庆胜，崔胜杰

下肢骨折时机体处于应激状态，术后患者活动长期受限、患肢肿胀，致使下肢静脉血管扩张、血流变慢、回流受阻，血液多呈高凝状态，导致下肢深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）的发生率较高［1］。研究显示，下肢骨折患者行膝、髋关节置换术和髋部骨折内固定术等骨科大手术后若不用抗凝药物预防血栓，DVT发生率为40%～70%，行抗凝预防者DVT发生率为25%～30%［2］。《2016 年中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》建议对骨科大手术患者使用低分子肝素以预防DVT，但对于老年（≥60岁）下肢骨折患者并未明确给出建议。研究显示，下肢骨折患者经过积极的抗凝预防后DVT发生率可降至12.4%［3］；而老年下肢骨折患者组织修复能力差，高龄是DVT发生的危险因素之一［4］。白文斌等［5］证实，苦碟子联合利伐沙班能够有效预防膝关节术后DVT 的发生。本研究旨在探讨苦碟子注射液联合低分子肝素预防老年下肢骨折术后DVT 形成的疗效及机制，以期为有效预防老年下肢骨折患者DVT的发生提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017 年1 月—2019 年1 月于哈励逊国际和平医院就诊的年龄≥60 岁的老年下肢骨折患者120 例，术前彩超诊断除外DVT 形成者。按随机数字表法分为对照组（n=58）及试验组（n=62）。DVT诊断标准：患肢局部疼痛剧烈、肿胀，皮肤呈现暗红或青紫，皮肤温度明显增高；体征为Homan 征、Luke’s 征或 Neuhof 征阳性；彩色多普勒超声示存在血栓征象，并以此为确诊标准［5］。2组性别、年龄及骨折部位构成差异无统计学意义，具有可比性，见表1。所有入组患者均签订知情同意书，自愿参加本研究。治疗方案经本院医学伦理委员会审核通过。

Tab.1 Comparison of basic information between the two groups of patients表1 2组基本资料比较

1.2 排除标准 （1）有凝血功能障碍（血小板＜100×109/L，凝血酶原活动度＜0.6）。（2）既往有下肢血管疾病或静脉血栓病史者。（3）有血液、心肺及自身免疫方面的疾病以及肝、肾功能严重不全者。（4）2周内服用过抗凝相关药物者。

1.3 治疗方法 所有患者均参照文献［6］采用物理手段预防血栓形成。对照组术后12 h皮下注射低分子肝素（河北常山生化药业）4 100 IU/d，每日1次；试验组在对照组的基础上加用苦碟子注射液（通化华夏药业，20 mL/支）40 mL+生理盐水250 mL，静脉滴注，每日1次，2组均治疗14 d。

1.4 观察指标 监测患者术前及术后7 d的血液流变学指标（全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度）、D-二聚体、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8 水平。采取数字疼痛量表（NRS-10）［7］测定患者术后1、3、5及7 d的疼痛程度。所有患者均于术前、术后3 d及术后7 d 测量并计算患肢与健肢大腿周径差（髌骨上缘15 cm处）及小腿周径差（髌骨下缘15 cm处）。对所有患者术后均进行30 d的每日随访（包括住院期间查房随访及出院后电话随访），统计DVT 发生率。观察并记录患者住院治疗过程中的不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，2 组间比较用t检验，组内治疗前后比较用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，2 组间比较用WilcoxonU检验，重复测量资料用FriedmanH检验。计数资料以例（%）或例表示，组间比较行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组血液流变学指标及D-二聚体比较 术前，2 组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、D-二聚体差异均无统计学意义；而术后7 d，试验组较对照组全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度及D-二聚体均降低（P＜0.05）。2 组术后7 d 全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度均较术前降低，而D-二聚体较术前升高（P＜0.01），见表2。

2.2 2 组凝血功能比较 术前及术后7 d，2 组PT、APTT差异均无统计学意义。2组术后7 d的PT均较术前升高（P＜0.01）；试验组术后7 d的APTT较术前降低（P＜0.01），但对照组术后7 d的APTT与术前比较差异无统计学意义，见表3。

2.3 2 组炎性因子比较 术前，2 组TNF-α、IL-6、IL-8 差异无统计学意义，术后 7 d 的 TNF-α、IL-6、IL-8水平均较术前降低（P＜0.01）；而术后7 d，试验组TNF-α、IL-6、IL-8 均较对照组降低（P＜0.01），见表4。

Tab.2 Comparison of hemorheology and D-dimer results between the two groups of patients表2 2组血液流变学及D-二聚体比较

Tab.4 Comparison of inflammatory factors between the two groups of patients表4 2组炎性因子比较

2.4 2 组疼痛评分比较 术后1 d，2 组疼痛评分差异无统计学意义，而术后3 d、5 d及7 d，试验组疼痛评分均较对照组降低（P＜0.01），见表5。

Tab.5 Comparison of pain scores between the two groups of patients表5 2组疼痛评分比较 （分）

2.5 2 组患侧与健侧大腿及小腿周径差比较 术前，2 组患侧与健侧大腿及小腿周径差无统计学意义，而术后3 d及7 d，试验组患侧与健侧大腿及小腿周径差均较对照组减小（P＜0.01）。术后3 d，2组内患侧与健侧大腿及小腿周径差均较术前增加（P＜0.05）。术后7 d，2组内患侧与健侧大腿及小腿周径差均较术前及术后3 d减小（P＜0.05），见表6。

2.6 2组DVT发生率及不良事件发生率比较 对照组DVT 发生率13.79%（8/58）高于试验组3.23%（2/62），差异有统计学意义（χ2=4.381，P＜0.05）。治疗期间，2组均未出现严重的不良反应。其中，对照组发生牙龈出血1 例；皮下瘀斑1 例，试验组发生皮疹1 例，牙龈出血2 例。2 组不良反应发生率差异无统计学意义（3.45%vs.4.84%，χ2=0.145，P＞0.05）。

3 讨论

下肢DVT 会进一步导致肢体肿胀、活动受限，严重者可能会造成残疾。早期DVT 患者若未得到及时的治疗可导致肺栓塞，甚至死亡。高龄（≥60岁）、骨科大手术、术后肢体制动、长期卧床、血液高凝状态等均为DVT 发生的高危因素［8］。研究显示，DVT患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度均较未发生DVT 的患者显著上升，血流动力学的改变能够造成下肢静脉血流循环障碍，导致DVT 发生率升高［9］。促炎因子中的TNF-α、IL-6、IL-8通过对纤溶过程及血栓调节素产生抑制作用，触发或促进DVT形成，增加DVT形成风险［10］。血浆中D-二聚体可以反映体内凝血状态，D-二聚体的持续上升提示下肢骨折患者并发DVT可能性升高［11］。因此，改善患肢肿胀程度、血液流变学指标、降低D-二聚体水平、减轻机体炎症反应是预防DVT 发生的重要环节。

Tab.6 Comparison of circumference differences of fracture and healthy thigh and shank between the two groups of patients表6 2组患肢与健肢大腿及小腿周径差比较

苦碟子注射液含有腺嘌呤核苷、黄酮、萜类、生物碱、木脂素等，具有清热解毒、活血化瘀的作用［12］。研究显示，苦碟子能够改善脑梗死患者的微循环和血液高凝状态，降低血小板聚集及血液黏度，减轻机体的炎症反应等［13］。低分子肝素通过增强抗凝血酶Ⅲ的作用，起到抗血栓的效果，而且低分子肝素还能改善患者血液的高凝状态及血液流变学，降低凝血因子的活性，从而有效预防老年患者髋部骨折手术后DVT的发生［14］。但是，苦碟子注射液联合低分子肝素预防老年下肢骨折术后DVT 的效果研究较少。本研究显示，2 组术后7 d 的全血高切黏度、全血低切黏度、血浆黏度、TNF-α、IL-6、IL-8 较术前降低，而试验组较对照组下降更明显，表明2 种治疗方案均能改善老年下肢骨折术后患者的血液流变学及炎症反应，但苦碟子注射液联合低分子肝素组更具有优势。2组术后7 d的PT、APTT差异无统计学意义，术后PT较术前均升高，试验组APTT较术前降低，但是均在正常参考值范围内，表明2 种治疗方案均未增加患者的出血风险。2 组术后7 d 的D-二聚体均较术前升高，表明患者可能因为手术创伤、麻醉、肢体制动等因素导致血液处于高凝状态，试验组较对照组D-二聚体低，提示苦碟子注射液联合低分子肝素降低D-二聚体更有效。术后3 d，2组患肢与健肢大腿及小腿周径差均较术前增加，可能原因是患者手术及术后肢体制动，静脉回流受阻，患肢肿胀明显；而术后7 d，2组患侧与健侧大腿及小腿周径差均较术前减小，且试验组较对照组减小更明显，表明术后7 d 2 组的肿胀程度均减轻，提示2 种治疗方案均能够改善患者的静脉血流状态，但苦碟子注射液联合低分子肝素在术后改善静脉血流状态、消除肢体肿胀方面效果更明显。试验组的DVT 发生率低于对照组，且2组不良反应发生率差异无统计学意义，提示苦碟子注射液联合低分子肝素在降低下肢骨折术后DVT 发生率方面疗效显著，并未增加不良反应。同时术后3 d、5 d及7 d试验组疼痛评分均较对照组降低，再次证实了苦碟子注射液能够降低患者术后疼痛。

综上所述，苦碟子注射液联合低分子肝素组能够更有效地预防老年下肢骨折术后DVT 的发生，该方案能够更有效地降低术后血液流变学和炎性因子的水平，减轻肢体肿胀，减少致DVT 发生的风险因素，而且苦碟子注射液联合低分子肝素组在改善患者术后疼痛方面具有更明显的优势，值得临床进一步推广应用。