伴脊髓损伤的晚发型戊二酸尿症Ⅱ型合并家族性高胆固醇血症一例报告

徐刚，赵澎△，蔡春泉

戊二酸尿症Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ，GAⅡ），又称多种酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症，是一种常染色体隐性遗传性疾病［1］。晚发型患儿可见于学龄前、学龄期等多个年龄段，首要临床表现为脂肪沉积性肌病。晚发型GAⅡ患者对维生素B2 治疗敏感，因此早期诊断及治疗尤为重要。本病较为罕见，临床报道不多，伴腹痛、脊髓损伤的晚发型GAⅡ更为罕见。本文对1例伴腹痛、脊髓损伤的晚发型GAⅡ合并家族性高胆固醇血症患儿进行回顾性分析，探讨该病的临床表现及遗传学特点。

1 病例报告

1.1 一般资料 患儿 男，6岁。主因间断全腹痛1周，加重1 d，于2018年11月10日入院。患儿2～6岁多次发生腹痛。2～4岁前约3次，表现为无诱因突然全腹部疼痛，具体性质不详，不剧烈，可安慰，持续1～3 h自行缓解，未予特殊处理。4～6 岁间断出现腹痛，表现同前，每年发作3～4 次。5 岁后症状存在进行性加重趋势，腹痛后出现睡眠增多，发作后当日睡眠约20 h；步行超过200 m 即出现步行姿势改变，独走不稳，易跌倒。入院1 d 后出现四肢无力，进行性加重。患儿母亲孕2 产1，足月顺产，患儿出生体质量3.2 kg，发育适龄；自幼体力、耐力差，食欲不佳。无特殊不良嗜好。患儿父、母亲及妹妹均体健；祖父有高胆固醇血症和心肌梗死病史；曾祖母因心肌梗死去世。体格检查：体温37.4 ℃，脉搏115 次/min，呼吸 21 次/min，血压 95/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，一般情况可，营养中等。心、肺查体未见异常。腹软，无压痛及反跳痛。高级神经活动及颅神经检查未见异常。颈软。四肢肌张力可，双上肢肌力4+级，双下肢肌力4级，肌肉无挤压痛，双侧跟、膝腱反射未引出，双巴氏征（±）。双下肢浅、深感觉对称存在，双侧跟膝胫试验稳准。Gower 征阴性；可蹲起，但动作缓慢费力；可独走，但步态不稳。实验室检查：肌酸激酶2 215 U/L（正常参考值24～195 IU/L，下同），肌酸激酶同工酶194 U/L（0～24 U/L），丙氨酸转氨酶68 U/L（8～40 U/L），天冬氨酸转氨酶240 U/L（8～40 U/L）；血总胆固醇6.88 mmol/L（0～5.2 mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇5.25 mmol/L（0～2.59 mmol/L）。血脂酰肉碱谱分析：丁酰肉碱0.73 μmol/L（0.00～0.44 μmol/L），异 戊 酰 肉 碱 1.50 μmol/L（0.00～0.55 μmol/L），辛酰肉碱1.66 μmol/L（0.00～0.36 μmol/L），十四烯酰肉碱1.13 μmol/L（0.00～0.33 μmol/L）。尿气相色谱-质谱联合检测（GC/MS）：未见异常。胸腰椎MRI 检查，胸5～12 椎体水平脊髓内可见多发斑片状稍长T2信号，颈椎、胸椎及腰椎旁肌肉未见脂肪浸润，见图1。神经电生理示双下肢胫神经和腓总神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅降低（20%～40%），双下肢H反射缺失；胫前肌运动单位电位（MUP）部分时限缩窄，振幅下降。入院后初步诊断为脊髓病，予静脉滴注免疫球蛋白（IVIG），总量按2 g/kg，并予营养支持、对症处理。1 d后腹痛症状消失；4 d后患儿可独立行走约5 m，蹲起仍困难。治疗2周后始予运动训练、物理治疗等改善粗大运动功能。治疗1个月后患儿运动功能大致恢复到此次病程前的水平，遂出院门诊随访。出院后随访5 个月先后3 次查血胆固醇均示显著增高；上述多种脂酰肉碱复查仍显示增高；肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶复查均正常。经治疗，患儿粗大运动功能评估始终不能达到正常同龄儿水平（GMFM-66：79.9 分）。患儿既往反复腹痛、血脂酰肉碱谱分析示多种脂酰肉碱升高、肌酸激酶及同工酶增高、高胆固醇血症，应高度怀疑遗传代谢性疾病的可能。出院后曾2 次复查尿GC/MS，第1 次复查未见异常，出院后5个月第2次复查结果显示轻度酮尿伴戊二酸略高。根据患儿上述病史及临床特点，临床支持考虑晚发型GAⅡ，遂予大剂量维生素B2口服（40 mg/次，每天3次），1个月后运动能力显著改善（GMFM-66：89 分）。同时进一步建议行全外显子二代测序助诊，并寻找高胆固醇血症原因。

1.2 基因检测 经患儿家属知情同意后，共收集到该家系4例成员静脉血各2 mL，置于EDTA 抗凝管中，混匀后置于-80 ℃冰箱中保存。将外周血送天津金域医学检验实验室行全外显子二代测序，检测到电子转运黄素蛋白脱氢酶（electron transfer flavoprotein dehydrogenase，ETFDH）基因和低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）基因发生突变。对家系其他成员外周血DNA中ETFDH基因和LDLR基因相应片段进行Sanger 测序验证。结果显示：（1）2个ETFDH基因杂合变异（常染色体隐性遗传），c.389A＞T，p.（Asp130Val），经Sanger测序验证为父亲杂合携带；c.1675＞T，p.（Arg559*），经Sanger测序验证为母亲和妹妹杂合携带。（2）LDLR基因杂合突变（常染色体显性遗传），c.611G＞A，p.（Cys204Tyr），经Sanger测序验证为父亲杂合携带。家系图见图2，Sanger测序结果见图3。

Fig.1 Spinal MRI of the child图1 脊髓MRI检查

Fig.2 Family tree of the child图2 患儿家系图

2 讨论

GAⅡ为常染色体隐性遗传病，源于ETFDH基因功能缺陷，导致线粒体脂肪酸β 氧化障碍及部分氨基酸分解代谢障碍，腺嘌呤核苷三磷酸合成下降［2-3］。患儿典型病理特征为肝细胞、肾小管上皮细胞和心肌细胞脂肪变性。迟发型在起病年龄和临床表现上都具有显著的异质性，常见表现有心肌病、脂肪肝及脂肪累积性肌肉病。本例患儿ETFDH基因存在复合杂合突变，2 个突变c.389A＞T 和 c.1675＞T分别源自其父母，均引起了相应的氨基酸的改变，千人基因组和dbSNP147数据库均有收录，经生物信息学软件验证，均认为致病性突变可能较大。实验室检测显示患儿血肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶均升高，尿有机酸或血脂酰肉碱谱异常，与既往报道类似［4］。尿GC/MS检测共3次，经回顾，前2次尿检留尿前均无剧烈活动，而第3次检测留取标本前曾有剧烈运动，考虑前2 次检测假阴性结果与留取尿标本时患儿未处于发作期（感染、腹泻、剧烈运动后等）有关。

本例患儿出现的间断全腹痛可能与脊髓损伤后感觉障碍（感觉敏感）有关。脊髓MRI 示胸5～12 椎体水平脊髓内可见多发斑片状稍长T2信号，考虑为脊髓损伤。近年来脊髓损伤对自主神经的影响受到关注，如胃肠功能异常等［5-6］。晚发型GAⅡ出现胃肠道功能障碍的比例达21.1%［7］。有报道15 岁、23岁及68 岁3 例男性患者存在慢性、间歇性胃肠道功能障碍［8］。晚发型GAⅡ患儿出现全腹痛，即脊髓损伤后胃肠功能紊乱，其发生机制仍需进一步研究。特别需要指出的是，本例患儿出现全腹痛表现比四肢肌力下降提前约 3 年。Fu 等［8］亦报道过类似病例。全腹痛是否为晚发型GAⅡ患儿存在脊髓损伤的前驱症状，尚有待进一步研究。

本例患儿及父亲均携带LDLR基因杂合突变，该基因与家族性高胆固醇血症相关，呈常染色体显性遗传。经验证，其父及祖父均存在高胆固醇血症。本例患儿及父亲口服阿托伐他汀钙降脂治疗40 余天后，血胆固醇均降至正常，提示他汀类降脂药对家族性高胆固醇血症有效。

有报道显示口服维生素B2（60 mg/d，连续3 周）后，晚发型GAⅡ患者的颈椎、腰骶椎椎旁肌肉脂肪浸润（MRI所见及肌肉活检）消失［9］。但本例患儿口服维生素B2前颈椎、胸椎及腰椎旁肌肉未见脂肪浸润，考虑可能与患儿年龄较小或临床异质性有关。

晚发型GAⅡ易误诊为肌病、慢性消化道疾病、格林-巴利综合征等。对于四肢间歇性对称性运动不耐受或肌力下降（特别是感染、炎症或剧烈运动后），且病程中伴有慢性胃肠道功能障碍（如呕吐、腹泻、腹痛）的患者应注意除外晚发型GAⅡ。该病的治疗主要是口服大剂量维生素B2，可明显改善病情，提高患者的生活质量。