EGFR抑制剂联合放疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果及其皮疹发生与生存时间的关系

柴丽敏，郝志英

肺癌是对全球人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占肺癌患者总数的80%左右，临床约2/3的NSCLC患者确诊时已发展至晚期，错失手术根治的最佳时机[1]。放化疗是治疗晚期NSCLC的主要手段，对NSCLC的近期疗效较好，但未能延长患者长期生存时间，加之化疗药物的毒性及不良反应大，部分患者不愿接受化疗，同时单纯放疗对晚期NSCLC患者的治疗效果不佳[2-3]。因此，寻找治疗晚期NSCLC的最佳方案对延长患者生存时间极为重要。表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor， EGFR-TKI)是治疗晚期NSCLC的常用靶向药物，尤其对腺癌、不吸烟及女性患者的治疗效果更明显，但仍存在以皮疹为主的不良反应[4]。本研究探讨表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor， EGFR)抑制剂联合放疗治疗晚期NSCLC患者的临床效果及其与皮疹发生和预后生存的关系，以期为延长晚期NSCLC患者生存时间提供参考依据，现分析如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年2月—2017年2月我院收治的符合纳入及排除标准的92例晚期NSCLC，根据治疗方法的不同，分为观察组(n=50)与对照组(n=42)。纳入标准：①经临床及组织病理学检查诊断为晚期NSCLC；②无法行手术治疗；③临床资料与随访记录完整；④至少有1个可测量病灶。排除标准：①年龄<18岁；②伴有严重肝肾代谢功能障碍；③放疗不耐受；④预计生存期≤3个月；⑤有EGFR抑制剂相关药物过敏史或不耐受；⑥已使用EGFR抑制剂相关药物治疗。观察组男32例，女18例；年龄23～74(52.37±5.24)岁；病程1～5(3.61±0.47)年；病理类型为腺癌41例，鳞癌9例；TNM分期为Ⅲb期3例，Ⅳ期47例；肿瘤直径1.2～6.5(4.63±0.51)cm；肿瘤部位为上中叶29例，下叶21例；有吸烟史39例。对照组男28例，女14例；年龄26～75(53.12±5.36)岁；病程1～6(3.66±0.43)年；病理类型为腺癌36例，鳞癌6例；TNM分期为Ⅲb期2例，Ⅳ期40例；肿瘤直径1.0～7.0(4.51±0.56)cm；肿瘤部位为上中叶26例，下叶16例；有吸烟史34例。两组性别、年龄、病程、病理类型、TNM分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者和(或)其家属对本研究知情同意且签署知情同意书。

1.2治疗方法 对照组行单纯放疗，即采用单纯三维适形放疗，利用直线加速器6 MV-X治疗，对原发病灶进行常规放疗，每次2 Gy，每周5次，放疗剂量达40 Gy后复查胸部CT，并逐渐加量照射(每次2 Gy)，总剂量60～64 Gy，若期间出现不能耐受情况则停止加量，同时对患者正常器官进行保护性照射，具体照射剂量为脊髓45 Gy，脑干、垂体与视神经54 Gy，额叶60 Gy，其中肺内转移者照射剂量为36～60 Gy，每次2 Gy，每周5次；脑转移者照射剂量为40 Gy，每次2 Gy，每周5次；骨转移者照射剂量为30 Gy，每次2 Gy，每周5次。在对照组治疗的基础上，观察组32例口服吉非替尼(英国Astra Zeneca UK Limited，国药准字J20100014)250 mg/d，18例口服盐酸厄洛替尼(德国Roche Registration GmbH，国药准字J20120060)150 mg/d。两组均在肿瘤进一步发展或出现不耐受不良反应时停止治疗，随访时间截至2019年2月。

1.3观察指标 ①评估治疗后3个月的临床效果，参照世界卫生组织实体瘤疗效评价标准[5]，分为完全缓解(complete response， CR)、部分缓解(partial response， PR)、疾病稳定(stable disease， SD)与疾病进展(progression disease， PD)。客观有效=CR+PR。②检测治疗前与治疗后3个月的血清相关指标，即清晨采集空腹静脉血5 ml，离心并留取上清液，采用酶联免疫吸附试验法检测血清转化生长因子-α(transforming growth factor-α， TGF-α)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen， CEA)、细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1， CYFRA21-1)水平，TGF-α、CEA试剂盒购自英国Abcam公司，CYFRA21-1试剂盒购自北京科瑞美科技有限公司，严格按照试剂盒说明书操作。③观察治疗期间皮疹发生情况及观察组皮疹发生与生存时间的关系，即根据美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(5.0版)[6]将皮疹分为4级：Ⅰ级：不需治疗；Ⅱ级：需要治疗；Ⅲ级：伴疼痛、溃疡、脱皮、毁容；Ⅳ级：死亡。④记录治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床治疗效果比较 两组治疗后3个月客观有效率比较差异有统计学意义(χ2=4.543，P=0.033)，见表1。

2.2血清相关指标比较 两组治疗前血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后3个月比较，观察组治疗后3个月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平降低，差异有统计学意义(P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后3个月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平降低，差异有统计学意义(对照组：t=6.522、P<0.001，t=18.148、P<0.001，t=7.106、P<0.001；观察组：t=13.400、P<0.001，t=37.667、P<0.001，t=13.205、P<0.001)。见表2。

表1 采用不同治疗方法的晚期非小细胞肺癌两组治疗后3个月临床效果比较[例(%)]

表2 采用不同治疗方法的晚期非小细胞肺癌两组治疗前后血清相关指标比较

2.3皮疹发生情况比较 治疗期间，观察组出现痤疮样皮疹20例，粟粒样皮疹5例，其中面部9例，头皮6例，颈部5例，四肢3例，胸背部2例；对照组出现痤疮样皮疹5例，粟粒样皮疹3例，其中胸腹部5例，面部2例，四肢1例。治疗期间，两组Ⅰ级皮疹发生率及皮疹总发生率比较差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4有无皮疹发生行EGFR抑制剂联合放疗晚期NSCLC患者生存时间比较 根据治疗期间有无皮疹发生，将观察组分为皮疹亚组与无皮疹亚组。Kaplan-Meier分析显示，皮疹亚组生存时间为12～36(22.14±1.47)个月，无皮疹亚组生存时间为9～32(17.98±1.53)个月，两组比较差异有统计学意义(t=9.803，P<0.001)。见图1。

表3 采用不同治疗方法的晚期非小细胞肺癌两组治疗后3个月皮疹发生情况比较[例(%)]

2.5不良反应发生情况 治疗期间，观察组发生恶心呕吐4例，腹泻、肝功能损伤各2例，肾功能损伤1例，不良反应总发生率18.00%(9/50)；对照组发生腹泻、恶心呕吐各3例，口干症1例，不良反应总发生率16.67%(7/42)。治疗期间，两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.048，P=0.827)。治疗期间，两组不良反应均经对症治疗后好转。

3 讨论

肺癌是全世界发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一，男性发病率高于女性，与吸烟、空气污染密切相关[7]。NSCLC是肺癌最常见类型，早期无明显症状，分化慢，转移晚，超过70%的患者确诊时已处于病情晚期，中位生存时间短，治愈率极低，严重威胁患者生活质量及生命健康[8]，加之其发病机制较复杂，增加了治疗难度，已成为临床治疗难点。

EGFR是一种膜受体，存在于上皮细胞中，过度表达可造成正常细胞凋亡机制异常，使细胞增殖失控，导致细胞恶性增殖[9]。EGFR是NSCLC常见驱动基因，可成为临床治疗的一个重要靶点。EGFR-TKI是临床治疗晚期NSCLC的常用药物，通过抑制EGFR活化而阻碍肿瘤生长，其中吉非替尼、厄洛替尼等是临床常用药，治疗NSCLC的效果较好，尤其对EGFR基因突变的NSCLC患者治疗效果更为突出，已成为一线治疗药物[10-11]。放疗是晚期NSCLC常用治疗方法，特别是对化疗药物不耐受患者，放疗是延长其生存时间的重要手段。本研究结果显示，观察组治疗后3个月客观有效率明显高于对照组，与苏文利等[12]研究结果一致。提示EGFR抑制剂联合放疗治疗晚期NSCLC具有显著效果，推测可能是放疗通过高剂量射线诱导细胞磷酸化，进而活化EGFR-TKI，同时吉非替尼或厄洛替尼的使用进一步抑制了肿瘤细胞生长，改善患者症状。

TGF-α是EGFR配体，其水平对晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗效果及预后有较高的预测价值[13]。CEA为最早用于NSCLC早期诊断、疗效评定及预后评估的肿瘤标志物[14]。CYFRA21-1是诊断恶性肿瘤常用的肿瘤标志物之一，在NSCLC患者中呈高水平表达，其表达水平越高表示肿瘤恶性程度越高，预后越差[15]。本研究结果显示，治疗后3个月血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平两组均低于本组治疗前，且观察组低于对照组，与孙宇晶等[16]报道结果一致，提示EGFR抑制剂联合放疗治疗晚期NSCLC可降低血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平。

EGFR具有刺激表皮细胞生长、抑制炎症反应、促进创面愈合的作用，而EGFR-TKI靶向治疗时可能引起细胞生长抑制并使其提前分化，常伴随炎症反应，致使角质细胞凋亡，同时对皮肤有较强的毒性刺激，引发皮疹[17]。本文结果发现，观察组皮疹总发生率高于对照组，提示EGFR抑制剂联合放疗治疗晚期NSCLC患者的皮疹发生率较高，推测对照组少数患者发生皮疹可能因为放射线穿过皮肤，在照射范围内出现局部皮肤发红、发黑，进而发生增生、破损现象。Brahmer等[18]研究报道，采用厄洛替尼治疗NSCLC患者时，随着厄洛替尼用药剂量的增加，皮疹发生率升高，且皮疹分级越高患者存活率越高。本文Kaplan-Meier分析显示，皮疹亚组的生存时间长于无皮疹亚组，与Vaubel等[19]研究结果一致，提示EGFR抑制剂联合放疗治疗晚期NSCLC患者时，出现皮疹患者的生存时间长于无皮疹患者，表明皮疹发生可作为EGFR抑制剂治疗效果的预测因子。因此，在临床应用中，为使药物发挥更好疗效，延长患者生存时间，对此类患者还应针对皮疹不同分级做好相应皮肤护理，但关于EGFR抑制剂引起皮疹的具体作用机制尚未明确，仍需后期临床进行深入研究。此外，本文两组治疗期间不良反应总发生率比较差异无统计学意义，可见服用EGFR抑制剂未明显增加不良反应。

综上所述，EGFR抑制剂联合放疗治疗晚期NSCLC患者具有较高临床价值，可降低血清TGF-α、CEA、CYFRA21-1水平，提高皮疹发生率，且皮疹发生率高的患者生存时间延长。然而，本研究尚存在不足之处，如研究对象少、未对EGFR基因突变患者进行分组研究、观察组未采用同一种EGFR抑制剂等，故研究结果尚需进一步验证。