恶性综合征临床误诊分析

何彦侠，赵慧敏，陈 兴，刘 领

恶性综合征被认为是服用抗精神病药物最严重的不良反应，发生率仅为0.01%～0.02%，但病情发展凶险，病死率20%～30%[1-2]。随着近年临床对恶性综合征认识的增加，其病死率有所下降，但仍高达10%[3-4]。本研究回顾分析2010年至今相关数据库及我科关于恶性综合征的病例资料，探讨误诊原因及防范措施，以期提高临床医生对该不良反应的及时识别能力。

1 临床资料

1.1研究对象 以“恶性综合征”为检索词，在中国知网中国期刊全文数据库、中国科技期刊全文数据库及万方数据库自2010年开始进行检索，共搜集恶性综合征55例，加上我科近期诊断的恶性综合征1例，分析其临床及实验室资料。排除综述中提到的病例、重复报道的病例及临床数据严重不完整的病例。

1.2一般资料 本组共纳入56例，其中男31例，女25例；年龄18～86(49.08±20.09)岁；病程40 d～37年。52例存在精神疾病，4例存在帕金森病；合并高血压病4例，Alzheimer病3例，糖尿病2例，肾功能不全、消化道出血、贫血各1例。

1.3涉及药物 本组涉及药物为奥氮平、利培酮各15例，氯氮平12例，奋乃静7例，氯丙嗪、苯海索各5例，帕罗西汀、喹硫平各3例，齐拉西酮1例，其中同时肌内注射氟哌啶醇后发病11例。13例(23.21%)无药物变动，43例(76.79%)存在药物调整。加用其他药物14例；停用原服用药物并更换药物12例，其中更换为联合用药8例；药物调整为近期停药8例，其中4例为帕金森病停用了多巴丝肼；药物不变但剂量增加6例；近期不规范服药3例，其中2例存在超剂量服药。

1.4发生时间及临床表现 药物调整43例出现恶性综合征时间为药物调整后1 d～6个月，其中35例(62.50%)为药物调整后1个月内出现恶性综合征。无药物变动13例出现恶性综合征时间为6.5个月～3年。

56例临床主要表现为发热50例(89.29%)，肌强直40例(71.43%)，意识障碍37例(66.07%)，多汗32例(57.14%)；合并心率增快45例(80.36%)，合并呼吸急促14例(25.00%)。首发表现为发热34例(60.71%)，其中38℃以上29例(85.29%)，低热5例(14.71%)；意识障碍30例(53.57%)；多汗15例(26.79%)；肌张力增高、肌强直14例(25.00%)；血压不稳14例(25.00%)，其中血压升高9例，血压降低5例，并且1例出现休克；震颤、流涎各8例(14.29%)。其他少见症状为吞咽困难6例(10.71%)；大小便失禁、抽搐各5例(8.93%)；兴奋躁动4例(7.14%)；缄默及缄默并皮疹、行动迟缓各3例(5.36%)；呕吐、双手发抖、咳痰、少尿、双眼发直并上翻各2例(3.57%)。依据Levenson恶性综合征诊断标准[5]，本组19例首诊未达到诊断标准，占入组人数的33.93%。

1.5实验室检查 本组血肌酸激酶202～19 862(4561.87±11148.56)U/L，其中肌酸激酶升高34例；血白细胞计数(3.9～27)×109/L，其中白细胞升高29例，白细胞降低1例；肝功能异常22例，其中丙氨酸转氨酶23～3710(316.76±795.35)U/L，天冬氨酸转氨酶35～6456(569.56±1344.72)U/L；血清乳酸脱氢酶128～2819(1445.40±1053.56)U/L，其中乳酸脱氢酶升高14例；肾功能不全8例，其中血肌酐105～894 μmol/L；电解质紊乱15例，其中高钠血症4例，低钠血症5例，低钾血症9例；肌钙蛋白升高2例，分别为2.1、2.8 ng/ml；贫血1例，血红蛋白68 g/L。

1.6误诊情况 30例首诊误诊，误诊率53.57%，误诊时间3 d～1个月，平均8.5 d；涉及医院45家，三级及以上医院40家，占88.89%。误诊为感染性疾病15例，其中误诊为颅内感染10例，误诊为肺炎4例，误诊为部位不明感染1例；误诊为精神疾病加重6例；误诊为脑血管病3例；误诊为药物性肝损伤、横纹肌溶解、癫痫发作各2例。

1.7诊断、治疗及转归 依据Levenson恶性综合征相关诊断标准[5]，56例均确诊为恶性综合征。诊断恶性综合征后，52例停用当前抗精神病药物，4例停用多巴丝肼再度加用多巴丝肼，12例给予溴隐亭，6例给予左旋多巴，5例进行血液透析，6例进行有创机械通气，同时给予抗感染治疗29例，其他治疗包括降温、吸氧、补液、护肝、营养心肌、控制心率等治疗。6例死亡，病死率10.71%，其中死于重症肺炎、多脏器功能衰竭各2例，死于肠梗阻、肾功能衰竭及肺炎、肝肾功能衰竭各1例。

2 讨论

2.1诊断标准 恶性综合征常用的诊疗方案有Levenson方案、DSM方案，其他方案包括Pope方案、Adilyanjee方案、Lazarus方案[6]。本研究采纳目前常用的Levenson恶性综合征诊断标准[5]，包括3个主要症状(发热、肌强直、肌酸激酶升高)、6个次要症状(心动过速、血压异常、呼吸困难、意识改变、多汗、血白细胞计数升高)，若3个主要症状同时存在或2个主要症状加上4个次要症状同时存在，再结合病史即可诊断。

2.2发病机制 恶性综合征的发病机制尚不明确，目前临床广泛接受的为多巴胺功能不全理论[7-8]。抗精神病药物(尤其是多巴胺阻滞剂)使多巴胺的黑质-纹状体通路及其他通路迅速阻断，干扰多巴胺对中枢体温的正常调节作用，从而引起高热，并且能阻断纹状体多巴胺受体，引起肌强直、震颤，进一步造成肌溶解，再者抗精神病药物拮抗多巴胺的同时还可引起自主神经调节异常，进而引起心动过速、呼吸急促、大量出汗及血压调节异常。恶性综合征如不能早期诊断，病情进展可引起机体水电解质紊乱、肌强直、脱水、呼吸道分泌物黏稠继发感染，且横纹肌溶解可造成肝肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血等，最终导致死亡[9-11]。

恶性综合征发病机制其他假说包括骨骼肌代谢障碍学说和5-羟色胺代谢异常学说，前者为药物影响恶性综合征患者肌细胞钙转运，造成骨骼肌强直、横纹肌溶解和高热[12]。有研究显示，恶性综合征患者脑脊液中5-羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸升高，推测恶性综合征可能与5-羟色胺代谢有关[13]。部分研究认为恶性综合征发生与基因缺陷或基因异质性有关[14-15]。

2.3误诊原因分析

2.3.1临床较少见：恶性综合征被认为是服用抗精神病药物引起的最严重不良反应，发生率较低，甚至部分医生从医生涯中从未遇到此类病例，因此，临床医生对这一不良反应缺乏警惕性，认识严重不足。

2.3.2临床症状不典型：由本研究相关统计可以看出，恶性综合征患者常见症状为发热，其次为意识障碍，症状不典型，依据Levenson恶性综合征诊断标准，19例首次就诊未达到诊断标准，占入组人数的33.93%，意味着首诊漏诊风险很高。即使达到了恶性综合征的诊断标准，多数临床医生因为缺乏一定的认识，误诊率亦相当高。本文结果显示，本组30例存在诊断延误，超过入组人数的一半。此外，本组29例同时给予了抗感染治疗，分析原因为一方面恶性综合征可以合并感染，但更重要的是此类患者常表现为发热、血白细胞计数升高，临床极易误诊为感染，本组即误诊为感染性疾病最多；另一方面此类患者常伴有精神异常，或缄默，或兴奋，临床易误诊为精神病疾病本身控制不佳而进一步频繁调整或加大抗精神病药物剂量，造成病情恶化，增加了抗感染治疗的可能性。

2.3.3实验室检查无特异性：目前临床尚无诊断恶性综合征的特异性实验室检查项目。本研究显示，恶性综合征可引起肝肾功能异常、肌酸激酶升高、血白细胞计数升高、电解质异常、血清乳酸脱氢酶升高，但上述实验室检查指标均不具有特异性，可见于感染、肝肾功能损伤及肌溶解等疾病。肌酸激酶升高为恶性综合征诊断的主要标准之一，同时恶性综合征可引起白细胞升高、多汗导致电解质异常，因此，对于服用抗精神病药物的患者，出现上述实验室检查指标异常，尤其是肌酸激酶增高时，应高度警惕恶性综合征的可能[16]。

2.3.4未与其他疾病进行鉴别：恶性综合征临床症状及实验室检查均无特异性，其他疾病亦可引起相关表现，临床需要与脑膜炎或脑炎、脑脓肿、脓毒血症、病毒性心肌炎、肌炎、药物或毒物损伤、精神病控制不佳、5-羟色胺综合征、非惊厥性癫痫持续状态、良性椎体外系不良作用、抗胆碱能谵妄及甲状腺毒症等疾病相鉴别，上述部分疾病单纯依据临床症状及实验室检查指标很难区分，亦是恶性综合征难以早期诊断的重要原因之一[17-19]。

2.4防范误诊措施 对于恶性综合征，目前尚无有效指标来进行评估，亦无特异性诊断恶性综合征的实验室检查项目，因此，改善恶性综合征预后最关键的因素在于临床医生能够迅速识别并进行干预。首先临床医生应认识到几乎所有抗精神病药物均可引起恶性综合征，尤其是近期治疗调整者；其次在联合其他用药或出现合并疾病病情变化时，亦可诱发恶性综合征。虽然恶性综合征有明确的诊断标准可循，但由本研究发现，初诊患者33.93%达不到诊断标准，严格按照诊断标准进行诊断存在较大的延误病情风险。发热、肌强直、意识障碍、肌酸激酶增高虽然无特异性，但对于服用抗精神病药物患者出现上述表现，应高度警惕恶性综合征可能。

综上，几乎所有抗精神病药物均可能引起恶性综合征。恶性综合征临床罕见且病情异常凶险，症状及实验室检查无特异性，需与多种疾病相鉴别，加之临床医生对其认识严重不足，导致不能及时识别，病死率极高，而早期诊断并及时干预是改善其预后的关键。提示临床医生应熟悉恶性综合征的特点，在服用抗精神病药物患者进行随诊时要警惕这一不良反应发生的可能性。