阿托伐他汀钙片对糖尿病肾病患者炎性因子、微循环障碍和血小板参数的影响

王玉肖，李娟娟，赵 灿，耿玉敏，孙丽静，田红彪

糖尿病是临床常见的慢性代谢性疾病，随着病程的延长，高血糖会对机体组织和器官等造成不良影响，从而引发相应的并发症[1]。以往有文献报道，约40%的糖尿病患者会发生糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)[2]，严重影响患者身体健康和生活质量。有研究指出，纠正代谢紊乱是治疗DN的重点问题之一，故妥善处理血脂异常对于控制DN的发生和发展至关重要[3]。他汀类药物是临床调节血脂的常用药物，具有改善血脂紊乱、间接保护肾脏、减少氧化应激和炎症反应、降低糖基化终末产物等作用[4]。有研究发现，阿托伐他汀对高血压早期肾损害患者的血流动力学有积极作用[5]，提示阿托伐他汀可作为治疗DN的药物之一。本研究探讨阿托伐他汀钙片治疗对DN患者炎性因子、微循环障碍和血小板参数的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年1月—2018年6月保定市第四中心医院收治的140例DN，根据治疗方法的不同，分为观察组与对照组，每组各70例。观察组男34例，女36例；年龄45～82(63.46±11.81)岁；糖尿病病程8～15(11.48±3.29)年；DN病程2～10(6.64±1.22)年；DN分期为Ⅲ期53例，Ⅳ期17例；平均动脉压87～108(97.59±5.72)mmHg；有吸烟史39例。对照组男、女各35例；年龄42～87(65.72±12.14)岁；糖尿病病程8～16(10.79±3.81)年；DN病程2～10(6.62±1.74)年；DN分期为Ⅲ期51例，Ⅳ期19例；平均动脉压85～106(96.63±5.70)mmHg；有吸烟史40例。两组性别、年龄、平均动脉压等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者和(或)其家属对本研究知情同意且签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合DN诊断标准[6]；②年龄>18岁；③原发疾病为2型糖尿病；④患者治疗依从性良好。

排除标准：①原发肾脏疾病者；②急性酮症酸中毒和高渗性昏迷者；③严重肾功能损害者；④高血压未控制者；⑤急慢性感染者。

1.3治疗方法 两组均行常规治疗，包括控制血糖、调节血压、饮食管理、运动管理等。在此基础上，观察组口服阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819)20 mg/d。两组均治疗6个月。

1.4观察指标 评估治疗后临床效果，检测治疗前后肾功能相关指标[血肌酐、血尿素、尿白蛋白/尿肌酐(ACR)]、炎性因子相关指标[超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]、微循环障碍相关指标[纤维蛋白原(Fib)、内皮素-1(ET-1)、全血低切黏度]、血小板参数[血小板(PLT)、血小板平均体积(MPV)]及血小板内皮细胞黏附分子-1(PECAM-1)的水平变化，记录治疗期间不良反应发生情况。

1.4.1临床治疗效果评估[7]：①显效：治疗后临床症状及体征偶有存在，血肌酐降低≥20%或内生肌酐清除率上升≥20%，尿蛋白排泄率减少≥50%；②有效：治疗后临床症状及体征明显减轻，血肌酐降低10%～20%或内生肌酐清除率上升10%～20%，尿蛋白排泄率减少30%～50%；③无效：治疗后临床症状及体征无明显变化或加重，血肌酐降低<10%或内生肌酐清除率上升<10%，尿蛋白排泄率减少<30%。总有效=显效+有效。

1.4.2实验室相关指标检测：两组均于治疗前后收集空腹外周静脉血，采用肌酐酶法测定血肌酐水平，利用高效液相色谱法测定血尿素水平，使用免疫荧光分析法测定hs-CRP水平，采用酶联免疫吸附试验法测定IL-1、TNF-α、PECAM-1水平，利用凝血酶法测定Fib水平，使用放射免疫法测定ET-1水平，采用XT-2000i型全自动血细胞计数仪(日本希森美康仪器设备有限公司)测定PLT、MPV水平，利用上海信帆生物科技有限公司生产的试剂盒测定全血低切黏度。两组均于治疗前后采集晨起尿液，采用免疫透射比浊法测定尿白蛋白水平，采用肌酐酶法测定尿肌酐水平，计算ACR。

2 结果

2.1临床治疗效果比较 观察组治疗后总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=3.877，P=0.049)，见表1。

2.2肾功能相关指标比较 观察组和对照组治疗前血肌酐、血尿素、ACR及治疗后血肌酐水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后血尿素和ACR水平下降，差异有统计学意义(P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后血尿素和ACR水平降低，差异均有统计学意义(观察组：t=9.417、P<0.001，t=16.879、P<0.001；对照组：t=5.038、P<0.001，t=4.952、P<0.001)。见表2。

表1 采用不同治疗方法的糖尿病肾病两组治疗后临床效果比较[例(%)]

表2 采用不同治疗方法的糖尿病肾病两组治疗前后肾功能相关指标比较

2.3炎性因子相关指标比较 两组治疗前hs-CRP、IL-1、TNF-α水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平下降，差异有统计学意义(P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平降低，差异有统计学意义(观察组：t=13.768、P<0.001，t=9.478、P<0.001，t=8.767、P<0.001；对照组：t=8.781、P<0.001，t=3.690、P<0.001，t=7.374、P<0.001)。见表3。

表3 采用不同治疗方法的糖尿病肾病两组治疗前后炎性因子相关指标比较

2.4微循环障碍相关指标比较 两组治疗前Fib、ET-1、全血低切黏度水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后Fib、ET-1、全血低切黏度水平下降，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后Fib、ET-1、全血低切黏度水平降低，差异有统计学意义(观察组：t=11.921、P<0.001，t=10.232、P<0.001，t=9.722、P<0.001；对照组：t=6.603、P<0.001，t=2.988、P=0.003，t=4.520、P<0.001)。见表4。

表4 采用不同治疗方法的糖尿病肾病两组治疗前后微循环障碍相关指标比较

2.5血小板参数及PECAM-1比较 两组治疗前PLT、MPV、PECAM-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组治疗后比较，观察组治疗后PLT、MPV、PECAM-1水平下降，差异有统计学意义(P<0.01)；与本组治疗前比较，两组治疗后PLT、MPV、PECAM-1水平降低，差异有统计学意义(观察组：t=6.832、P<0.001，t=13.878、P<0.001，t=12.845、P<0.001；对照组：t=3.804、P<0.001，t=9.905、P<0.001，t=4.520、P<0.001)。见表5。

表5 采用不同治疗方法的糖尿病肾病两组治疗前后血小板参数及PECAM-1比较

2.6不良反应发生情况 治疗期间,观察组未见明显不良反应;对照组出现低血糖1例，患者自行处理后缓解。

3 讨论

阿托伐他汀属于3-羟基-3-甲基二酰辅酶A还原酶选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内甲基二酰辅酶A还原酶和胆固醇的合成，可明显降低血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平，调节血脂效果良好[8]。DN是多种发病机制引起的疾病，其中微血管病变导致的微循环障碍是引起DN继而肾衰竭的主要原因之一[9]。陈宝虎等[10]研究发现，阿托伐他汀辅助治疗有利于改善糖尿病合并冠心病患者血小板活性及凝血异常状态。王丽岩等[11]研究显示，阿托伐他汀能优化冠心病患者血液流变学相关指标水平。因此，探讨阿托伐他汀治疗对DN患者微循环的影响有助于评价临床疗效。本研究评估阿托伐他汀钙片治疗DN患者炎性因子、血小板参数等与血液循环密切相关的因素，以进一步了解阿托伐他汀的临床疗效及药物机制。

本研究结果显示，观察组治疗后总有效率高于对照组，且两组治疗后血尿素、ACR水平均较治疗前降低，说明阿托伐他汀钙片联合常规治疗有利于减轻DN患者的肾损伤，保护肾功能。本研究发现，两组治疗前后血肌酐水平未发生明显变化，与以往报道的阿托伐他汀干预心血管高危患者的研究结论相似[12]，表明阿托伐他汀对血肌酐作用有限。有文献指出，炎性因子在DN发生发展中起重要作用，且炎性因子相关指标水平随DN病情加重而逐渐升高[13]。IL-1可诱导细胞间黏附分子、E-钙黏素表达，从而促进白细胞与内皮细胞黏附，使单核巨噬细胞浸润肾小球，加速肾小球硬化，增加内皮细胞通透性，改变肾小球血流动力学[14]。本研究数据显示，观察组治疗后hs-CRP、IL-1、TNF-α水平均较治疗前显著降低，说明阿托伐他汀有助于控制DN患者的炎症反应。有研究发现，阿托伐他汀在一定程度上可降低糖尿病患者TRL4蛋白表达，进而降低TRL4通路激活介导的炎性介质的产生[15]。有文献报道，阿托伐他汀既具有调脂作用，也能抑制机体氧化应激反应，降低氧化应激损伤，改善炎症反应[16]。说明阿托伐他汀通过多种机制控制机体炎症反应，减少炎性因子高表达对肾脏的损伤。

微循环易受血液流变学影响，故血液流变学改变会导致微循环障碍加重。有研究报道，微血管内皮细胞损伤参与DN发病过程，血管内皮功能损伤会导致血液高凝状态，影响肾脏血液循环[17]。本研究结果显示，观察组治疗后炎性因子相关指标、微循环障碍相关指标水平均明显优于对照组，说明阿托伐他汀可通过保护血管内皮功能、调节血液流变学状况、控制纤维溶解系统来改善DN患者血液微循环。此外，血小板异常也在糖尿病患者微血管病变发生发展过程中发挥重要作用[18]。本研究发现，观察组治疗后PLT、MPV水平均明显低于本组治疗前及同期对照组，表明阿托伐他汀钙片治疗对控制DN患者血小板异常活化效果良好。PECAM-1主要表达于血小板、中性粒细胞、单核细胞及内皮细胞表面，发挥多种血管生物学调控作用[19]。杨帆[20]发现PECAM-1可参与炎症反应，其水平升高能增加2型糖尿病患者微血管病变的发生风险。本研究结果显示，观察组治疗后PECAM-1水平较本组治疗前降低，表明阿托伐他汀钙片治疗DN有助于控制PECAM-1水平，可能与阿托伐他汀控制机体炎症反应有关。

综上所述，阿托伐他汀钙片治疗DN的临床效果良好，有利于降低机体炎性因子水平，改善微循环障碍和血小板相关参数水平，从而产生保护肾功能的积极作用。