基于因子分析和聚类分析的首发精神分裂症认知障碍亚型探究

胡安然，曾金坤，何韬，姚霞，邓伟

(四川大学华西医院心理卫生中心，四川 成都 610041)

认知功能障碍是精神分裂症的核心症状之一[1]，是精神分裂症的重要“内表型”[2]。既往研究显示，精神分裂症患者的认知功能障碍存在显著异质性[3]，部分患者具有接近正常水平的认知功能，大脑白质病理改变较少[4]，精神症状不突出[5]，缓解期可以正常地工作学习生活。由此提示，精神分裂症可能存在不同的认知亚型。然而，尚无统一的标准对精神分裂症认知功能障碍进行亚型分组，不同研究中评估指标多种多样，定义标准各有不同，致使研究结果存在显著异质性[6]。同时，认知功能的评估易受病程、治疗等多方面因素影响，一定程度上影响了精神分裂症认知亚组分析的可参照性和意义。因此，本研究使用计算机自动化成套剑桥神经认知测试(Cambridge Neuropsychological Test Automatic Battery, CANTAB)综合评估多个认知维度，选取首发精神分裂症患者，采用数据驱动的方法进行认知亚型分组，尽可能消除治疗干预和研究者主观意愿带来的影响，更加全面、客观地探索首发精神分裂症不同亚型患者的认知损伤特点。

1 病例与方法

1.1 研究对象

纳入2015年1月至2019年8月就诊于四川大学华西医院心理卫生中心的首发精神分裂症患者(n=253)。入组标准：符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版(DSM-Ⅳ)精神分裂症诊断标准；以往未服用过任何抗精神病药物或服药时间不超过3 d，未接受过改良式或传统电抽搐治疗；14～50岁；右利手；小学文化水平以上，能理解配合测试。排除标准：患有神经系统疾病、脑器质性疾病以及严重的内分泌或代谢性疾病者；伴有其他DSM-Ⅳ轴Ⅰ、Ⅱ疾病者。

另选取同期与患者性别、年龄匹配的健康志愿者(n=293)为对照组。本研究获得四川大学华西医院伦理委员会批准，所有受试者或其监护人自愿参与研究，并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般信息资料采集 采用自制问卷，收集受试者性别、年龄、受教育年限、婚姻情况、未治疗病程等一般信息资料。

1.2.2 临床症状评估

1.2.2.1 阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 该量表用于评定首发精神分裂症者精神症状的严重程度。每个项目都有7级评分标准，评定从无(1分)到极重度(7分)，分值越高，症状越重。常用指标包括总分以及阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状量表分[7]，能够全面地反映精神病理全貌，并具有良好的信效度。

1.2.2.2 大体功能评定量表(Global Assessment Function,GAF) 该量表只有一个项目评分，范围1～100分。评估患者的精神症状严重程度和社会职业功能，分数越低病情愈重[8]。

1.2.3 神经认知功能评估 CANTAB是一套不受语言和文化影响的神经心理认知测试系统，目前已广泛用于精神分裂症患者的神经认知功能评估，并具有良好的信效度[9]。本研究根据既往研究基础，选取其中五项测试模块对患者和对照者进行神经认知功能评定，包括快速视觉信息处理(Rapid Visual Information Processing, RVP)、延迟样本匹配(Delayed Matching to Sample, DMS)、内外空间成套转换(Intra/Extra Dimensional Set Shift, IED)、空间工作记忆(Spatial Working Memory, SWM)和剑桥袋球(Stocking of Cambridge，SOC)，综合评估受试者的注意力、视觉/空间功能、执行功能、工作记忆、灵活性/适应性、处理速度等多种相对独立的神经认知功能。最终选用22个主要结果变量进行后期的研究分析，基础详情见表1。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，用KMO检验和Bartlett′s球形检验评估数据行因子分析的可行性；根据特征根>1的标准确定因子数目，同时提取公因子并计算因子得分。进一步采用K-means聚类法，根据因子分析结果进行聚类分析，最终生成首发精神分裂症认知功能障碍的不同亚型。采用独立样本t检验行不同亚型首发精神分裂症临床症状的比较。以受教育年限、年龄作为协变量，采用多元协方差分析对比不同亚型首发精神分裂症和对照者之间认知水平的差异，采用LSD-t法进行多重比较。所有测试均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

表1 选用CANTAB指标概况

2 结果

2.1 因子分析

2.1.1 因子分析可行性检验 KMO检验统计量为0.702>0.7，Bartlett′s球形检验χ2= 8 220.48(P<0.001)，说明变量间具有较高的相关性，适合行因子分析。

2.1.2 因子的提取及命名 采用主成分分析法行因子分析，提取所有特征值>1的因子，由表2可知需提取7个因子，累计方差贡献率可达85.12%，相对全面地反映整体信息。为增强因子载荷的可解释性，用Promax斜交旋转法行因子旋转，根据各因子所反映的原始变量的信息特征进行命名，详情见表2。用Bartlett法计算每个受试者的7个因子得分，代表7个认知维度，以便进行后续的统计分析，分数越低，代表认知功能的损伤越重。

2.2 聚类分析

2.2.1 聚类数目的确定 本研究采用轮廓系数的方法确定聚类数目并评估聚类效果。令聚类数目为2～15，当聚类数目=2时，聚类结果的平均轮廓系数最大，提示聚类效果最好，平均轮廓系数值为0.38，因此选用2分类为最终的聚类数目。

2.2.2 K-means聚类分析 使用CANTAB上述7个因子得分作为聚类变量进行2分类的K-means聚类分析，经过迭代后将首发精神分裂症分为两个不同的认知亚型，其中认知功能水平相对较高的一组为高功能组(n=146)，另一组为低功能组(n=107)，最终聚类结果见图1。

2.3 不同认知亚型首发精神分裂症的临床症状比较

由表3可知，低功能组PANSS总分，阳性症状、阴性症状和一般精神病性症状量表得分均高于高功能组(P<0.01)，GAF量表得分低于高功能组(P<0.01)，表明相较于高功能组，低功能组患者精神症状更为严重，社会职业功能更差。

表2 旋转后的因子载荷矩阵及因子命名

图1 聚类结果图

2.4 不同认知亚型首发精神分裂症与对照者认知水平的组间比较

三组受试者所有认知维度评估均存在显著差异(P均<0.01)，低功能组在所有认知功能维度中表现均差于高功能组和对照组(P均<0.01)；高功能组抑制功能与对照组比较差异无统计学意义(P=0.499)，其余认知维度表现均差于对照组(P均<0.01)。见表4。

表3 首发精神分裂症认知亚型临床症状比较 分

表4 不同认知亚型首发精神分裂症与对照者认知水平间比较

3 讨论

既往研究显示[18]，精神分裂症患者认知功能障碍存在显著异质性。MacCabe等[19]提出，认知功能优越的精神分裂症患者可能构成神经发育损害较小的一个离散亚群。研究表明，智商水平较高的精神分裂症患者具有较少的阴性症状[5]。纵向随访显示[20]，与典型精神分裂症患者相比，认知功能相对保留者能够更好地维持社会功能。本研究选用首发精神分裂症患者，在排除药物治疗、慢性康复等因素的影响后发现，精神分裂症存在高功能、低功能两个不同认知亚型，高功能组在各个维度的认知功能水平更高，精神症状较轻，社会职业功能更好。本研究结果表明，认知功能异质性在疾病早期即可出现，并能有效反映精神分裂症的表征差异，对于临床早期评估疾病疗效、转归具有重要意义。

传统研究[5,19-20]大多采用智商这类综合指标进行认知水平的划分，由此可能会掩盖精神分裂症独立认知维度受损的特异性。本研究用计算机化神经心理测量工具获取多个认知维度，进行基于数据驱动的亚型分析。结果发现，抑制功能在低功能组中明显下降，而在高功能组得到相对保留，可能代表着不同的认知受损模式，可能是识别首发精神分裂症不同认知亚型的核心标志。

抑制功能是认知控制系统的重要组成成分[21]，与精神分裂症感知觉障碍[21]、冲动行为[22]密切相关。然而，精神分裂症抑制功能的受损情况尚无定论，有研究认为精神分裂症患者不能抑制无关信息的干扰，表现为对外界信息“过滤”功能的受损：陈旭[23]用Stroop实验发现精神分裂症患者抑制功能的反应速度、精确度和效率均显著下降；彭雪梅[24]使用Go/NoGo研究范式发现精神分裂症患者的抑制功能明显低于健康者。与之相反，Westerhausen等[25]针对反映抑制功能的侧翼范式研究进行荟萃分析发现，精神分裂症患者在抑制侧翼刺激时的反应时间和准确性方面相比健康对照者没有显著变化，提示患者对于无关信息的抑制功能并未出现明显受损。本研究结果表明，抑制功能的受损在首发精神分裂症群体中呈分离现象，可能代表不同的认知亚型，为上述的矛盾现象提供解释。

本研究发现，高功能组患者抑制功能没有受损，并在所有认知维度上的表现均优于低功能组。认知控制理论[21]认为，抑制功能可以过滤无关信息的干扰，使其不能进入下一步的认知活动之中而浪费脑有限的认知资源，以提高大脑对信息处理的效率，本研究结果与上述理论假设相符。此外，与对照组相比，尽管高功能组患者保留了抑制功能，但其他认知维度仍明显受损。Luck等[26]发现，精神分裂症患者在对无关信息的过滤方面没有受损，但在处理速度、工作记忆方面出现显著下降，本研究结果与其相似。进一步研究显示[27]，精神分裂症患者能够抑制单一干扰刺激，对目标做出正确应答；但出现多个干扰刺激时，其正确应答率较健康对照者显著下降。由此提示，精神分裂症患者抑制功能的保留仅能有限缓解其认知功能的下降趋势。究其原因，可能是患者需要用更多的精力过滤干扰，而不能实现认知资源的合理分配，因此仍会出现认知效率普遍下降的情况。该假设准确性需结合电生理、脑影像等客观指标进一步研究加以明确。

综上所述，首发精神分裂症存在不同认知亚型，抑制功能可能是识别首发精神分裂症不同认知亚型的核心标志，对于早期预测疾病疗效和转归具有重要意义。