穴位注射联合药物治疗急性带状疱疹临床观察

李浪平，沈亮，周进，陆志俊

(上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院，上海 200020)

带状疱疹(herpes zoster， HZ)由水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus， VZV)感染所致，带状疱疹后遗痛(postherpetic neuralgia， PHN)是HZ最常见也是最难治的并发症，常表现为疱疹皮损区持续的自发痛、轻触痛和感觉过敏，严重影响患者生存质量。人群中HZ发病率为0.14%～0.48%，约80%的患者伴有疼痛，其中有20%～50%的患者发展成为PHN[1-2]，且PHN的发生率在不断上升。至今为止尚没有较为理想的方法可以有效地治愈PHN[3-4]，只能缓解疼痛、缩短疼痛持续时间。因此，如何有效预防PHN的发生是临床治疗的一个重要目标。研究表明，早期干预对减低PHN的发生率至关重要，但是到目前为止，还没有一种特别有效的方法[5]。中医穴位注射是以消除风热，清热利湿，通过调节气血运行为基础，华佗夹脊穴等穴位已经用于治疗PHN[6]。丹参是一种具有多种药理特性的中药，用于改善循环和血瘀，临床研究表明丹参能明显缓解带状疱疹的疼痛[7]。然而，早期应用丹参夹脊穴注射是否具有预防PHN的潜力尚未研究。因此，设计了该随机双盲对照试验来评价早期夹脊穴注射丹参对急性疼痛和PHN发生的疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究经过上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院伦理委员会的批准，选择 2015年 7月至 2016年 12月上海交通大学医学院附属瑞金医院卢湾分院疼痛门诊就诊的急性带状疱疹患者 100例，并按就诊顺序随机将患者分为治疗组和对照组，每组50例。本研究中对照组有1例患者因无法耐受药物不良反应而退出，在治疗后6个月内对照组有1例，治疗组有2例患者失访，最终有96例患者纳入研究。两组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 纳入标准

①病变部位位于躯干和四肢;②有明确的发病时间且病程小于1周;③除抗病毒药物外，未接受过其他治疗;④皮损区无其他感染。

1.3 排除标准

①头面部疱疹;②合并严重心、肺、肾功能不全;③合并凝血功能障碍;④合并智能障碍配合欠佳;⑤哺乳、妊娠或正准备妊娠的妇女。

2 治疗方法

2.1 对照组

口服药物治疗。即伐昔洛韦片0.1 g，每日1次，共7 d。加巴喷丁第1天300 mg，逐日递增，至第3天增至 900 mg，根据患者缓解疼痛的需要可逐渐增量至1800 mg/d，分3次服用，当VAS≤3分时，药物开始减量;必要时给予口服曲马多缓释片 50～100 mg/12 h。两组患者必要时每12 h口服曲马多50～100 mg。

2.2 治疗组

丹参注射液夹脊穴注射联合口服药物治疗。口服药物同对照组。丹参注射液(Z33020177)4 mL用生理盐水稀释到 20 mL。选取患侧与皮损部位相对应的夹脊穴，即后正中线棘突旁开0.5寸，约1.5～2 cm，用7号穿刺针垂直皮肤刺入，直至针尖抵达椎板，此时患者觉酸胀感，注入药物。每点注射 1～3 mL，总量不超过20 mL。每周治疗2次，共3周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

3.1.1 VAS评分

记录两组患者治疗前和治疗后1周、3周、6周、12周和24周VAS评分。0分，无痛;10分，无法忍受的剧痛。

3.1.2 每周口服加巴喷丁和曲马多缓释片剂量

记录治疗后1、3、6、12和24周时每周口服加巴喷丁以和曲马多缓释片总量。

3.1.3 PHN发生情况

采用神经病理性疼痛量表(DN4)评估患者治疗后12周和24周是否发生PHN[8-10]，记录PHN发生情况。

3.1.4 SF-36评分

采用 SF-36健康量表(the Mos 36-item Short Form Health Survey， SF-36)分别评估并记录治疗前和治疗后12周和24周SF-36评分。SF-36量表评价健康相关生命质量(HRQoL)的8个方面，分别属于生理健康和心理健康两个大类，即生理功能(physical functioning， RF)、生理职能(role physical， RP)、躯体疼痛(bodily pain， BP)、总体健康(general health， GH)、活力(vitality， VT)、社会功能(social functioning， SF)、情感职能(role emotional， RE)和心理健康(mental health， MH)。每一项指标0分表示生活质量最差;100分表示生活质量最佳。

3.1.5 不良反应

记录头晕、嗜睡、恶心等不良反应。

3.2 统计学方法

采用SPSS16.0软件进行统计分析。正态分布计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内比较采用重复测量数据方差分析;偏态分布计量资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用率表示，比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.3 治疗结果

3.3.1 两组不同时间VAS评分比较

治疗后1周、3周、6周、12周和24周，两组VAS评分明显低于治疗前(P＜0.01)，治疗组VAS评分明显低于对照组P＜0.01)。详见表2。

3.3.2 两组不同时间每周口服加巴喷丁和曲马多缓释片剂量比较

治疗后3、6、12和24周治疗组每周口服加巴喷丁剂量和曲马多缓释片剂量明显低于对照组(P＜0.05)。详见表3。

表2 两组不同时间VAS评分比较 (±s,分)

表2 两组不同时间VAS评分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较1)P＜0.01;与对照组比较2)P＜0.01

组别 例数 治疗前 治疗后1周 治疗后3周 治疗后6周 治疗后12周 治疗后24周治疗组 48 7.91±0.15 3.12±0.121)2) 2.22±0.111)2) 1.71±0.101)2) 1.03±0.121)2) 1.49±0.171)2)对照组 48 7.72±0.11 4.53±0.131) 3.31±0.171) 2.34±0.151) 2.82±0.171) 2.18±0.191)

表3 两组不同时间每周口服加巴喷丁和曲马多缓释片剂量比较 (±s,g/周)

表3 两组不同时间每周口服加巴喷丁和曲马多缓释片剂量比较 (±s,g/周)

注:与对照组比较1)P＜0.05

药物 组别 例数 治疗后1周 治疗后3周 治疗后6周 治疗后12周 治疗后24周加巴喷丁 治疗组 48 5400±0 1960±411) 0±01) 0±01) 0±01)对照组 48 5400±0 3217±178 2629±93 1960±41 73±155曲马多 治疗组 48 897±41 58±111) 0±01) 0±01) 0±01)对照组 48 875±52 210±57 175±45 59±23 47±18

3.3.3 两组不同时间PHN发生情况比较

治疗组治疗后12周和24周PHN发生率明显低于对照组(P＜0.05)。详见表4。

3.3.4 两组不同时间SF-36评分比较

治疗后12周和24周，治疗组SF-36中RF、RP、BP、VT和MH评分明显高于对照组(P＜0.05)。详见表5。

表4 两组不同时间PHN发生情况比较 [例(%)]

表5 两组不同时间SF-36评分比较 [M(Q),分]

3.4 两组不良反应情况比较

治疗组头晕、嗜睡、恶心发生率低于对照组(P＜0.05)。详见表 6。通过调整口服药物剂量后，患者症状改善，无需进一步处理。两组均未见严重不良反应。

4 讨论

本研究结果显示，在疱疹发作1周内，患者每7天接受华佗夹脊穴注射丹参注射液2次，共治疗3周，能有效降低疼痛程度，缩短疼痛持续时间。此外，在 12周和24周后，PHN的发病率明显降低，整个研究期间服用的加巴喷丁和曲马多的剂量明显降低，并且根据SF-36评分，患者的生活质量明显改善。

现代医学认为，带状疱疹发病与机体免疫功能有关。细胞免疫学研究认为抗原特异性T细胞减少和功能低下使机体不能彻底清除 VZV，诱导带状疱疹发生、发展，导致免疫低下人群如老年体弱或伴有恶性肿瘤患者好发疱疹及并发PHN。且PHN发生的危险因素也包括高龄和免疫机能低下，PHN患者中65岁以上占50%左右，因此，HZ的发生率及发展为PHN的风险随年龄增加而增加。因此本研究选择65岁以上的患者。

急性带状疱疹的常规治疗模式包括早期抗病毒药物联合加巴喷丁，必要时给予止痛药。在本研究中，所有患者均接受伐昔洛韦片(0.1 g，每日1次，共7 d)，加巴喷丁(每日1800 mg)，必要时给予曲马多。

疼痛为PHN患者的主要症状，多为持续性，主要有持续性自发痛、间断性锐痛或射击样疼痛及痛觉高敏，临床有 80%～90%的患者出现痛觉过敏，因此降低 PHN发病率是治疗带状疱疹的主要目标之一[11]。尽管建议对急性带状疱疹进行早期干预，但如何防止其发展为PHN仍存在争议。系统评价显示，口服抗病毒药物并不能降低PHN的发病率[12]。Lapolla W等[13]报道加巴喷丁和伐昔洛韦联合治疗可以减低 PHN发生率，但其研究缺乏对照组。虽然口服一定剂量的加巴喷丁对治疗急性带状疱疹以及预防PHN有一定的功效[14-16]，但较多患者在临床治疗过程中由于不能耐受其出现的不良反应而无法持续治疗[17]。在既往一项Meta分析中，作者纳入了7项共2039名受试者，综合分析显示加巴喷丁能减轻带状疱疹相关性疼痛，另外还能改善患者的睡眠质量，但也存在一定的并发症，比如，嗜睡、外周水肿、共济失调或步态障碍和腹泻[18]。另一项关于不同剂量的加巴喷丁治疗带状疱疹的 Meta分析中也提到了加巴喷丁剂量的增加并不能得到疗效相应增加，但却无可避免地增加不良事件的风险，认为不同剂量的加巴喷丁制剂的长期有效性和安全性仍有待确定[17]。

在中医药方面，华佗夹脊穴垂直穿刺已被证实对缓解带状疱疹急性期疼痛具有治疗作用，其潜在的机制可能是释放内源性阿片肽，抑制炎症因子分泌，增加屏障功能。既往研究还发现电针华佗夹脊穴能缩短急性带状疱疹患者疱疹愈合时间并缓解疼痛，认为针刺华佗夹脊穴能通过调整人体免疫机能和镇痛作用而治疗带状疱疹[19]。有研究者采用丹参注射液静脉滴注治疗急性带状疱疹，结果发现其减轻疼痛的有效率达97%，并且患者的生活质量也得以改善。认为其可能改善微循环，促进机体特异性和非特异性免疫机能，加之具有抗菌消炎之功效，从而可以减轻患者疼痛，缩短病程，减少镇痛药的使用。

在目前的研究中，笔者在急性带状疱疹早期(疱疹7天内)进行华佗夹脊穴注射丹参注射液，连续3周，研究结果显示，3个月后，治疗组和对照组PHN发生率分别为 6.3%和 22.9%(P＜0.05)，6个月后，分别是 2.1%和 14.6%(P＜0.05)。结果表明，在夹脊穴重复注射丹参显著降低了PHN的发病率。可能一方面使神经中的痛觉纤维传导阻滞，同时还能提高机体痛阈，增强机体对疼痛的耐受;另一方面刺激夹脊穴引起的针感传导反应，通过神经、体液调节作用，可影响交感神经末梢释放化学介质;并能通过增加血浆β-内啡肽的含量来改善疼痛。

丹参始载于《神农本草经》，是我国中医学中应用最早而且最广泛的药物之一，具有扩血管，改善微循环，对抗炎症反应，改善脂质代谢过程，及活血化瘀、安神宁心、消痛之功。研究发现丹参的主要成分丹参酮IIA和丹酚酸B可以抑制血管收缩剂内皮素-1的产生，并减少体外血管黏附分子的表达[20]。最近，在一项随机、双盲对照动物实验中，发现丹参酮 IIA(TSN IIA)可以抑制炎症因子(IL-1β、TNF-α和 IL-6)的表达，来减轻癌症引起的持续性疼痛和爆发性疼痛，认为是缓解疼痛的潜在和有效药物[21]。由于急性带状疱疹中细胞因子水平的升高被认为是诱发 PHN的原因，这可能可以解释为什么丹参对这些细胞因子的早期抑制会阻止PHN的发展。选择在夹脊穴注射丹参注射液，既可起到该穴位的治疗作用，又可直接将丹参注射液注射到受损神经周围，充分发挥丹参的药理作用。

本研究的临床意义在于，首先在急性带状疱疹早期行夹脊穴注射丹参注射液能明显缓解疼痛，有效降低PHN的发病率，改善疱疹患者的生存质量;其次明显减少口服药物的使用(加巴喷丁和曲马多)。因此，治疗组出现药物不良反应例数明显低于单纯药物治疗组。此外，夹脊穴注射无需透视即可安全进行。

综上所述，早期夹脊穴注射丹参注射液并联合使用加巴喷丁和抗病毒药，治疗急性带状疱疹，能够缓解疼痛，缩短病程，降低PHN发生率，改善患者生活质量，是一种安全有效的治疗方法。