万古霉素致重症药疹的药学监护与分析

张瑜，李新刚，杜鹏强，司延斌

1.首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京 100050；2.阜外华中心血管病医院药学部，河南 郑州 450003；3.首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100070

重症监护室是医院院内感染、易感染人群和危险因素集中的场所，感染发病率高于其他科室[1]。针对重症患者，在细菌的流行病学方面，感染的主要致病菌是凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及肠球菌等[2-3]。

万古霉素是一种糖肽类抗生素，被广泛应用于治疗革兰阳性球菌，同时也是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)引起严重感染的一线治疗药物[4-7]。万古霉素自上市以来，其不良反应时有报道[8]，不良反应主要有休克、急性肾功能不全、多种血细胞减少、皮肤黏膜综合征等。而本案例中药物过敏诊断参考药物过敏2014国际共识及欧洲药物严重皮肤不良反应评分系统[9-10]，依据患者用药史和过敏样临床特征，确诊为万古霉素引起的迟发性过敏反应。本研究通过临床药师参与2例重症感染患者使用万古霉素后出现的重症药疹的治疗，探索对万古霉素引起过敏性药疹开展药学监护的方法，为万古霉素引起过敏性药疹的处理提供参考。

1 临床资料

病例1，女，59岁，2018年11月14日术后入ICU进行监护。11月30日，患者胸片提示两肺纹理稍重，体温37.5℃，降钙素原(PCT)0.64ng/mL，白细胞(WBC)4.72×109/L，中性粒细胞(N%)77.3%，导管尖端培养见MRSA，诊断为导管相关性血流感染。药敏结果提示对万古霉素敏感，使用万古霉素1g，q12h静脉滴注进行抗感染治疗。使用1周后患者全身皮肤可见散在皮疹，发红，压之褪色，边界清，皮温正常，表面皮肤完整。怀疑由万古霉素引起的过敏性药疹，遂停用万古霉素。并给予患者鼻饲氯雷他定片10mg，qd，并外用糠酸莫米松乳膏和炉甘石洗剂。12月10日，患者皮疹加重，加用甲泼尼龙琥珀酸钠20mg，q12h静脉滴注，地塞米松磷酸钠注射液5mg，st入壶。12月13日，患者皮疹进一步加重，散在大面积瘀斑，以及散在针尖样水泡。停用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，给予地塞米松磷酸钠注射液10mg，bid静脉滴注，同时加用卤米松乳膏外涂，患者皮疹逐渐好转。应用激素治疗皮疹的同时，给予患者补钾、补钙、抑酸等治疗防范激素引起的不良反应。待患者皮疹好转后，激素逐步减量直至停用。

病例2，男，53岁，2018年12月3日入ICU，12 月12 日患者肺部听诊呼吸音粗，可闻及散在湿啰音，WBC 21.86×109/L、N% 94.8%，PCT 0.9ng/ mL，胸片提示肺部感染，且感染较前加重。经验性加用万古霉素1g，q12h静脉滴注进行抗感染治疗。使用1周后患者四肢及躯干出现大量皮疹，片状融合。怀疑万古霉素引起的过敏反应，遂停用万古霉素，并给予患者氯雷他定片10mg，qd鼻饲，外用莫匹罗星软膏和糠酸莫米松软膏抗过敏治疗，症状逐渐好转。

2 药品不良反应关联性分析

病例1患者住院期间用药种类较多，详见表1。根据说明书及文献报道，与药疹有关系的药物有：注射用兰索拉唑[11]、注射用美罗培南、注射用奥美拉唑钠、万古霉素[8]。美罗培南与奥美拉唑钠说明书提及发生皮疹的可能性，但国内关于过敏性皮疹的不良反应鲜见报道，且在患者皮疹好转期间再次用药未出现病情加重；兰索拉唑虽有报道，但例数极少，且停药后间隔患者发生过敏性皮疹时间较远。而万古霉素与该次重症药疹的出现存在合理的时间关系，符合药物已知的不良反应类型，且根据诺氏不良反应评估表(见表3)客观评价打分为5分，提示为很可能有关。

病例2患者住院期间用药情况见表2。根据说明书及文献报道，与药疹有关系的药物有：注射用兰索拉唑[11]、注射用美罗培南、万古霉素[8]。患者出现过敏性药疹后，兰索拉唑及美罗培南并未停用，只停用万古霉素，用药干预后患者皮疹情况好转，且根据诺氏不良反应评估表(见表3)客观评价打分为6分，提示为很可能与皮疹有关。

3 药学监护分析

3.1 过敏性皮疹

3.1.1 药学监护 皮肤是药物不良反应最常见的靶器官之一，出现的过敏性皮疹部分较轻微，停用致敏性相关药物后，大多可自愈，但也有少数会引起肝脏、肾脏、血液、胃肠等功能的异常损害[12-13]。其中，万古霉素引起皮肤及附件的损害，可在不良反应中占到12.5%，并且根据万古霉素出现不良反应的时间可分为速发型和缓发型[14]。在患者使用万古霉素治疗的过程中，临床药师应重点监护万古霉素血药浓度监测以及万古霉素配液浓度和输注速度。若患者出现过敏性皮疹，针对患者症状，临床药师可向临床医生提供具体的建议：首先停用可疑药物，增加液体入量促进体内药物排泄。根据病情轻重给予不同处理。轻型药疹，酌情选用l～2种抗组胺类药物、维生素C、硫代硫酸钠、葡萄糖酸钙等非特异性抗过敏药即可。如皮疹较多、瘙痒明显或伴低热者，可加用糖皮质激素。重症药疹应及早、足量应用糖皮质激素，必要时静脉给予大剂量丙种球蛋白冲击疗法。重视皮肤、黏膜的护理，根据皮损的类型选择外用药物。重度药疹如大疱性表皮松解型药疹可用到甲泼尼龙80～120mg/d，甚至可用冲击疗法(甲泼尼龙500～1 000mg/d或相当量的地塞米松，连续3～5d)，大剂量糖皮质激素可迅速控制病情，减少不可逆损害的形成。糖皮质激素一般为短期给药，一旦病情控制，即可快速减量，如每次可减原剂量的1/3～1/4，可在2～4周内减至停药[15]。

表1 病例1患者入ICU期间用药情况Tab 1 Case 1 drug use during ICU admission

表2 病例2患者入ICU期间用药情况Tab 2 Case 2 drug use during ICU admission

表3 诺氏药物不良反应评估表Tab 3 Evaluation of adverse drug reactions

3.1.2 药学干预 病例1与病例2在使用万古霉素1周后均出现过敏性皮疹。临床药师在询问临床护理给予患者万古霉素的配液浓度及滴注速度后，得知两例患者万古霉素滴注时间均为30min，滴注速度过快。临床药师提示医护万古霉素0.5g用10mL灭菌注射用水溶解后，可用5%葡萄糖溶液、0.9%氯化钠溶液、乳酸林格氏液载体稀释成最终浓度为5g/L溶液供静脉滴注；输注时间至少大于60min，或最大输注速率为小于10mg/min[16]。给予抗组胺药、外用激素软膏后，病例2患者症状缓解，而病例1患者症状没有缓解，逐渐加重；临床药师查阅资料并进行用药建议和指导。目前，抗过敏药物的作用机制已被深入研究，但对各型过敏反应仍然缺乏较好的专一有效的治疗药物。目前的治疗药物主要是针对过敏反应的共同特点，治疗原则主要是纠正免疫失调和抑制变态反应性炎症反应[17]。常见的抗过敏药物主要分为：抗组胺药、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞膜稳定药、糖皮质激素和钙通道阻断剂。临床药师建议，案例1、2患者在出现过敏性皮疹后，应停用万古霉素；案例1由于无感染征象不再使用抗生素；案例2患者存感染征象，根据痰培养结果提示可能性存在铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌感染，换用美罗培南抗感染。两例患者过敏性皮疹均使用第二代抗组胺药氯雷他定及外用糖皮质激素软膏治疗，医师采纳。案例2患者皮疹情况逐渐好转，而案例1患者症状加重，临床药师建议给予患者注射用甲泼尼龙琥珀酸钠或者地塞米松磷酸钠注射液进行静脉注射，并增加激素软膏的使用种类和用量，医师采纳。治疗药物调整后，患者皮疹情况逐渐好转。

3.2 糖皮质激素不良反应

3.2.1 药学监护 糖皮质激素在临床广泛使用，主要用于抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制，其应用涉及临床多个专科[18]。可根据患者个体特征和疾病特异性不同来选择糖皮质激素类药物，如病情严重程度、局部或全身性过敏反应，并确定短期或长期疗程。临床药师应密切关注患者用药品种、剂量、疗程、剂型及用法等，并密切监测不良反应，如感染、代谢紊乱(水电解质、血糖、血脂)、体重增加、出血倾向、血压异常等。当患者出现低钾、低钙及消化道出血或溃疡时，及时给予患者补钾补钙及抑酸剂；同时对于重症患者，使用激素可能会引起白细胞升高，诱发感染加重或掩盖感染征象，应进行密切关注。

3.2.2 药学干预 病例1患者，病情复杂多变，意识状态差，存休克状态。使用激素后，12月13日患者出现胃潜血阳性，低钙低钾现象。临床药师建议将注射用奥美拉唑钠调整为40mg，q12h治疗消化性溃疡，同时继续给予患者葡萄糖酸钙注射液10mL，qd静点，氯化钾40mL鼻饲补充钙钾，同时注意监测血压、血糖、血电解质、是否有消化道溃疡出血、便常规及潜血等，医师采纳。12月15日复查患者胃液潜血及血电解质，指标正常，继续目前治疗。

病例1患者12月15日WBC 35.52×109/L，体温38℃，皮肤科及ICU会诊，提出该现象为激素使用诱发感染加重，可继续进行抗感染治疗。临床药师建议，目前患者没有颅内感染情况，暂加用美罗培南1g，q8h静脉注射，待病原学回报后再调整用药方案，并动态关注体温、血象、降钙素原，医师采纳。患者12月19日WBC 12.57×109/L，痰培养结果显示为铜绿假单胞菌(美罗培南敏感)，继续使用目前抗感染治疗方案。

4 讨论

病例1、2患者均属于重症患者，入ICU后病情复杂，使用多种药物。因此，对于处理由药物引起的过敏性皮疹，临床药师需要从不良反应发生的时间相关性和不良反应类型判断，利用诺氏不良反应评估表客观评价打分，找出疑似或确定的药物。两例引起过敏性皮疹的药物均很可能为万古霉素。

重症药疹并发症多，常见有皮肤黏膜损害、肝肾功能损害、消化道黏膜溃疡、电解质紊乱、继发感染等[19]。而本文两例患者均由万古霉素引起的不良反应，万古霉素可以引起两种不同类型的反应，一种由非IgE介导的，与促使人体肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放组织胺有关[6]。另一种就是较为少见的、由IgE介导的过敏反应，其临床表现为全身皮肤发红、瘙痒、红色皮疹、血压降低、胸闷、胸痛、气喘、呼吸困难等[20]。临床药师应当根据患者皮疹的情况以及患者综合病情，向医生提出对于轻症和重症药疹的药物治疗方案。对于病例1患者，在初步抗组胺药及外用激素软膏无效后，建议增加激素治疗，先使用短效糖皮质激素甲泼尼龙琥珀酸钠治疗方案效果不好时，换用长效、抗炎作用强的糖皮质激素地塞米松进行治疗，治疗好转后激素用量逐渐减少。根据《万古霉素临床应用专家共识》及《万古霉素治疗药物监测指南》[16,21]，临床药师应该提示医护注意万古霉素的配液浓度及滴注速度，减少不良反应发生的不良因素；并对万古霉素进行治疗药物监测：万古霉素治疗重症感染推荐首剂负荷剂量25～30mg/kg，复杂或重症感染血药谷浓度需达到15～20μg/mL，应用第5剂前监测血药浓度，根据肌酸酐清除率、最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)值和血药浓度调整万古霉素用量及频次，保障用药安全有效。

糖皮质激素的使用易引起诸多不良反应，而病例1患者同时又是一个重症患者，临床药师应该关注包括血压、血糖、血电解质、胃潜血及大便等，并建议给予患者补钾补钙、预防消化道溃疡等治疗措施，同时注意维持水电解质平衡，加强支持，给予胃肠外营养。根据有无感染，以及感染的情况，决定是否加用抗生素，以及选择何种抗生素，以免再次引起药疹。有创面糜烂渗液的患者，应加强护理，同时强调消毒、隔离以预防感染。

5 小结

重症药疹的发病机制复杂，病情危重，病死率较高，救治颇为棘手，临床需加强药学监护，严加防范。临床药师作为医疗团队的一员，在药物不良反应的识别、相关疑似药物的甄别、治疗方案的优化、治疗全程的监护方面具有重要意义。本文通过报道临床药师参与两例重症药疹病例的药学监护，提出临床药师需熟知临床常用药物的相关知识，关注患者病情变化并加强药学监护，提高药物治疗的安全性和有效性。