当归养荣汤加味治疗气血亏虚型围绝经期干眼临床研究

董志国，刘新泉，张殷建，王大虎

干眼（dry eye）是各种原因引起的泪液质或量异常，或动力学异常导致的泪膜稳定性下降，出现眼部不适、视力障碍、泪膜不稳定的眼表组织病变特征的疾病[1]，其病理因素包括泪液高渗透压、泪膜不稳定、眼表炎性反应、眼表损伤及神经异常[2]，是围绝经期女性的常见眼病之一[3]。围绝经期是女性45 周岁以后，卵巢功能开始衰退到完全绝经后1 年的这一段时期，由于卵巢功能和激素水平的下降，以及精神心理等因素，导致这一特定阶段干眼的发病率大大增加[4-5]。人工泪液替代治疗是治疗围绝经期干眼的主要方法之一[6]，局部使用人工泪液可增加眼表湿度和润滑能力，消除眼部不适和减少眼表炎症，但由于人工泪液中多含有苯扎氯胺等防腐剂，频繁使用反而使泪液动力学或脂质层异常，眼表炎症及干眼症状加重。激素替代治疗也被认为是可以显著改善绝经期女性干眼症状和提高生活质量的方法，但这种治疗副作用大，因此，临床上需要探索更好的治疗方案。

有关干眼的记载，始于《审视瑶函》[7]，属中医眼科“白涩症”“神水将枯”“神气枯瘁”“干涩昏花症”等范畴。近年来，中医药辨病与辨证相结合，采用多途径、多靶点的治疗对于改善围绝经期干眼患者的症状有一定优势，包括内服中药、局部中药熏洗、中药滴眼液、针灸等多种方法[8-10]。本研究应用当归养荣汤加味联合人工泪液治疗气血亏虚型围绝经期干眼，取得了较好的临床疗效，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2016 年6 月1 日—2018 年5 月31 日期间在上海中医药大学附属龙华医院眼科门诊就诊的围绝经期女性干眼患者，中医证型辨证为气血亏虚型。随机数字表随机分为治疗组和对照组，其中治疗组32 例，对照组31 例。治疗组平均年龄为（50.18±3.33）岁，平均病程（6.32±4.13）个月，对照组平均年龄为（49.30±3.28）岁，平均病程为（7.04±4.07）个月。2组资料对比差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

干眼：参照2013 年角膜病学组制定的干眼临床诊疗专家共识[11]标准，（1）主观症状，眼干涩感、视物疲劳、异物感等主观症状之一；（2）上述主观症状之一同时伴有以下2 项中的任何1 项即可诊断： 泪膜破裂时间（tear break-up time，BUT）≤5 s，或泪液分泌试验（SchirmerⅠtest，SIT）≤5 mm/5 min，或5 s≤BUT≤10 s，或5 mm/5 min≤SIT≤10 mm/5 min，同时有角结膜荧光染色阳性。

围绝经期： 参照 《临床诊疗指南·妇产科学分册》[12]，（1）年龄在45 岁～55 岁的女性且伴有不同程度的围绝经期症状。（2）发作性潮热、出汗、心情急躁、情绪多变、胸闷、心悸、头痛、耳鸣、眩晕、失眠健忘、紧张、腰腿酸软等症状；（3）内分泌测定：根据病史和症状不能确诊者，查血清雌二醇（E2）和促卵泡生成激素（FSH），FSH＞40 U/L 或/和E2＜10 pg/mL 有诊断意义。

气血亏虚证表现[13]：症见眼干涩昏花，不耐久视，羞明畏光，伴少气懒言，面色少华，动则心悸汗出，爪甲淡白，舌淡，苔薄白，脉虚无力。

1.3 纳入标准

（1）符合干眼诊断标准和围绝经期诊断标准及中医气血亏虚辨证标准；（2）女性，年龄在45 岁～55岁之间；（3）未使用其他药物治疗干眼；（4）理解并自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准

（1）年龄＜45 周岁或＞55 周岁；（2）合并有其他眼表或外眼病变者；（3）伴有自身免疫性疾病者；（4）合并有严重心、脑血管、肝肾及造血系统等严重原发性疾病、精神病患者；（5）正在参加其他药物临床试验或其他眼部用药者。

1.5 脱落标准

因故未完成本方案规定的疗程及观察周期视作脱落病例。

1.6 治疗方法

对照组：使用玻璃酸钠滴眼液（珠海联邦制药股份有限公司，国药准字H20040352）点眼，每日4 次，1 次1 滴，疗程为4 周。

治疗组： 在玻璃酸钠滴眼液点眼的基础上给予当归养荣汤加味治疗（所有中药均由上海中医药大学附属龙华医院中药房提供），方剂组成为川芎9 g、当归12 g、白芍9 g、熟地黄12 g、羌活6 g、防风6 g、白芷6 g、密蒙花9 g、百合15 g、党参12 g。水煎服，每日1 剂，分2 次服用，疗程为4 周。

1.7 观察指标

1.7.1 主要临床症状积分 根据中医临床症状分级量化标准，参照张传伟[14]拟定的评分标准制定：（1）眼干涩：0 分=无；2 分=偶有干涩；4 分=常有干涩不爽；6 分=干涩难忍，不停发作。（2）异物感：0 分=无；1 分=偶有异物感，似有砂粒在眼中；2 分=常有异物感，常欲眨眼；3 分=常有异物感，眨眼频繁，欲用手揉眼；（3）白睛红赤：0 分=无；1 分=白睛微红；2 分=白睛红赤；3 分=白睛赤肿；（4） 视物疲劳：0 分=无；1分=视物易疲劳；2 分=视物持续时间明显缩短；3分=眼睑时欲垂闭，不能视物。证候病情分级：总积分＜6 为轻度，总分＜12 为中度，总分≥12 为重度。

1.7.2 泪膜破裂时间（BUT）测定 采用荧光素钠检测试纸（天津晶明新技术开发有限公司生产）检测。具体如下：用无菌0.9% 氯化钠注射液（成都平原药业有限公司生产）浸湿荧光素钠检测试纸，将荧光素点轻触到结膜囊内，要求患者眨眼3～4 次以确保荧光素均匀地分布在角膜上，嘱患者直视前方，在裂隙灯显微镜下用钴蓝滤光片对泪膜进行评估，观察并记录从荧光素均匀分布到第一次泪膜破裂的瞬间，每只眼睛重复测量3 次，取平均值。

1.7.3 泪液分泌试验 （SIT） 将泪液检测滤纸条（天津晶明新技术开发有限公司生产）一端折叠5 mm置于检测眼中外1/3 下睑结膜囊内（无表面麻醉），双眼自然闭合5 min，记录5 min 后的试纸浸润长度。

1.7.4 角膜荧光素染色（corneal fluorescent staining，FL）评分 根据2013 年国内干眼临床诊疗专家共识[11]，对FL 评分采用12 分法：将角膜分为鼻上、颞上、鼻下及颞下4 个象限，每一象限染色后分别评分，累加4 个象限分数即为总分，总分最高为12 分。无点状染色为0 分；1～30 个点状染色为1 分；＞30 个点状染色但染色未融合为2 分；出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等为3 分。

1.8 疗效标准

参照国家中医药管理局颁发的《中医病证诊断疗效标准·神水将枯》[15]结合临床实际制定：以临床症状（眼干涩、异物感、眼红、视疲劳）、泪液分泌量、泪膜破裂时间、角膜荧光素染色为主要观察指标。显效： 治疗后症状消失，SIT＞10 mm/5 min，BUT＞10 s，FL（－）；有效：治疗后症状减轻，或部分症状消失，SIT测定泪液分泌量较前增加≥30%，BUT 较前延长≥30%，FL 评定为1～2 分；无效：治疗后症状无改善，SIT 测定泪液分泌量未增加，BUT 无变化，FL 评分无变化。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.9 安全性指标

治疗前后对受试者进行一般项目（体温、心率、呼吸、血压），心电图以及血尿常规、肝肾功能检查。试验中如出现不良反应，随时观察并记录。

1.10 统计学方法

应用STATA 7.0 统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布或近似正态分布时，采用均数±标准差（）表示，治疗前后对照采用配对t 检验，两组间疗效比较采用独立样本t 检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

治疗组2 例因无法耐受中药退出，对照组1 例因非医学原因退出研究，最终纳入60 例围绝经期女性干眼患者，治疗组30 例（60 只眼），对照组30 例（60 只眼），共120 只眼。两组患者的年龄构成比比较均衡（P=0.179）。两组资料对比，差异无统计学意义差异（P＞0.05），组间具有可比性（表1）。

表1 两组患者治疗前的基线比较

2.2 2组治疗前后主要临床症状积分比较

对照组治疗前后的症状积分分别是（9.45±1.92）分、（7.62±1.72）分；治疗组治疗前后症状积分分别是（9.68±2.11）分、（4.87±1.75）分。治疗4 周后，两组主要临床症状积分均较治疗前明显下降（t对照=10.783，t治疗=18.162，均P=0.000），与对照组比较，治疗组治疗后主要临床症状积分降低更明显，差异具有统计学意义（t=-8.683，P=0.000）。

2.3 两组治疗前后干眼相关指标比较

治疗4 周后，两组BUT 均较治疗前有改善（t对照=9.521，t治疗=13.233，均P=0.000），与对照组比较，治疗组治疗后BUT 降低更明显，差异具有统计学意义（t=16.670，P=0.000）；治疗4 周后，治疗组SIT 较治疗前明显改善（t=17.297，P=0.000），而对照组SIT 较治疗前无明显差异（t=1.497，P=0.140），与对照组比较，差异具有统计学意义（t=6.705，P=0.000）。治 疗4 周后，两组FL 均较治疗前有改善（t对照=3.018，P=0.038，t治疗=9.002，均P=0.000），与对照组比较，差异具有统计学意义（t=-5.388，P=0.000）（表2）。

表2 两组患者治疗前后不同时间点BUT、SIT 及FL 比较

2.4 2组治疗后临床疗效比较

治疗组总有效率为86.67%（52/60）；对照组总有效率为63.33%（38/60），治疗组总有效率显著高于对照组，差异具有统计学意义（χ2=6.294，P=0.012）（表3）。

表3 2组患者治疗前后临床疗效比较

2.5 不良反应

两组受试患者在临床试验过程中均未见明显药物副作用及不良事件发生。

3 讨论

随着近年来日益加剧的城市化和人口老龄化，干眼的发病率呈逐年上升趋势[16]。石常宏等[17]对我国31124 例干眼门诊患者的调查结果显示干眼患病率为67.9%，女性患病率为72.7%；潘兰兰等［5］的研究发现，围绝经期女性发病率高达89.5%；Srinivasan S 等[18]研究显示，绝经后女性的SIT 评分和BUT 低于非绝经期女性，角膜荧光素染色也更为严重。

激素水平的下降是围绝经期妇女出现干眼的原因之一[19]，多项研究证实，雄激素受体、雌激素受体、孕激素受体等存在于人的睑板腺、泪腺及眼表上皮中[20]。伴随衰老的进程，卵巢功能减退，雌、孕激素的水平随着卵巢卵泡的衰竭明显减少，围绝经期总高睾酮含量以每年1%的速度降低[21]。性激素调节失衡，通过眼表性激素受体介导，破坏泪膜的结构和功能，从而产生一系列眼表组织的病理改变。因此性激素替代治疗被认为是治疗干眼的新方法。张素红等[22]的研究显示，围绝经期干眼患者口服雌二醇和黄体酮联合聚乙二醇滴眼液滴眼治疗后症状明显缓解；worda 等[23]研究发现，睑缘部位局部涂抹雄激素可刺激睑板腺脂质的分泌，缓解干眼症状。但激素治疗围绝经期干眼，容易导致性激素失衡[19]，同时存在诱发妇科疾病及肿瘤发生的危险，且在一定程度上影响泪腺功能，加重干眼。

中医学很早就认识到围绝经期干眼属泪水少不能润目，《素问·上古天真论》曰：“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭……”，天癸乃阴精也，阴精亏乏，目窍失养而致目珠干涩；任脉虚，经水渐绝，气血亏虚，津液不能上承敷布于目而致视物不清。总属肝肾亏虚，精血不足，病位在冲任、胞宫，变化在气血，而其干眼主要是以气血津液不足，养目之源亏乏，目失濡养而发病。另外，《证治准绳》[24]中记载“神水将枯”“神珠外神水干涩而不莹润……”，围绝经期这一特定时期的干眼患者除了眼干涩、异物感、烧灼感、畏光、视疲劳等干眼的局部症状外，多伴有身心的变化[25]，表现有少气懒言，倦怠乏力，夜寐多梦，动则心悸汗出。因此运用中医药从整体出发，辨证施治，成为围绝经期干眼标本兼治的手段之一。

当归养荣汤方出自元代倪维德的《原机启微》，原文中有“治睛珠痛甚不可忍者”[26]的功用记载。由熟地黄、当归、川芎、白芍、羌活、防风、白芷7 味药组成，其中四物汤是妇科调经基本方，功能补血调经。方中以熟地黄补肾水真阴，当归补血养肝，白芍养血和营，川芎和血行气，四药相合，补而不滞，使营血恢复而周流无阻。加入党参增强补中益气、养血生津之功。目为上窍，易受外邪侵袭，故以防风生发生气，白芷解利，羌活除风。“血为邪盛，睛珠痛者，及亡血过多之病，俱宜服也。”在本病的治疗中常在本方的基础上加入密蒙花、百合增强清热养阴之功。密蒙花清热养阴明目，被古代医药专家誉为眼科专药，现代研究富含黄酮类化合物，化学结构与内源性激素结构相似，可发挥类性激素样作用，减轻性激素下降导致的干眼症状[27]。将密蒙花提取物滴眼于干眼模型的雄性大鼠，能够抑制泪腺细胞凋亡，改善泪腺组织超微结构[28-29]，维持泪腺基础分泌量和泪膜的稳定性。百合安心益气补中，含百合地黄汤义，《金匮要略心典》[30]云：“百合色白入肺，而清气中之热，地黄色黑入肾，而除血中之热，气血同治，百脉俱清。”肝肾同补，肝血得养，则阴精更加充沛，围绝经期全身症状亦有改善。

本研究应用当归养荣汤加味联合人工泪液治疗气血亏虚型围绝经期干眼患者，经随机对照临床试验结果显示，治疗组在增加患者泪液分泌、改善泪膜稳定性方面均显著优于对照组，在改善气血亏虚型围绝经期干眼患者眼表荧光染色、眼部症状（干涩感、异物感、疲劳感）和全身症状方面明显优于对照组，提示当归养荣汤加味联合人工泪液是一种治疗气血亏虚型围绝经期气血亏虚型干眼的有效方法。