长效硝苯地平联合硫酸镁治疗妊娠期高血压综合征的疗效观察

白惠 姬建秀 王蕊

妊娠期高血压综合征是临床上比较常见的妊娠期疾病，发生在7%～10%的孕妇中[1]。妊娠期高血压综合征常发生于妊娠期20周以上，以血压异常升高、全身各器官损伤为主要特征[2]。根据《妇产科学》[3]，可将其分为以下4类：妊娠期高血压(妊娠期20周后无蛋白尿或子痫前期的任何严重特征时血压升高)；子痫前期-子痫(妊娠期20周伴蛋白尿或以下列出的子痫前期的任何严重特征的血压升高)；慢性高血压(任何早于怀孕的原因)；慢性高血压合并先兆子痫(慢性高血压伴先兆子痫)。尽管医学不断发展，它仍然是母亲和胎儿围产期死亡的重要危险因素。患有高血压的孕妇发生并发症的风险更高，例如：胎盘早剥，脑和心脏事件，多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血等[4-6]。此外，妊娠期高血压综合征会导致孕妇出现抽搐、昏迷，甚至导致孕妇死亡，严重危及孕妇及胎儿的生命安全[7]。目前，临床上常用的治疗妊娠期高血压综合征的药物是硫酸镁，血液中的镁离子的增加可以导致甲状旁腺激素的溢出，进而促进钙离子的排泄，使血钙浓度降低从而减少乙酰胆碱的合成，阻滞神经肌肉的传导[8]；镁离子可以借助胎盘的转运从而阻断子宫平滑肌的钙通道；硫酸镁可以改善血流动力学的指标，舒缓结肠血管平滑肌紧张，改善机体的供血情况，这些原因使硫酸镁在降压、解痉、镇静方面的疗效显著。硝苯地平是常用的急救降压药，目前常用的有短效和长效硝苯地平，治疗机制一样，但治疗效果具有差异[9]。与短效硝苯地平相比，长效硝苯地平的药效持续时间会更长，可以降低用药频率降低药物不良反应发生的几率。有研究表明，利用硫酸镁联合硝苯地平治疗来治疗妊娠期高血压具有显著的疗效[10]，但并未对长效硝苯地平与硫酸镁联合的功效进行过比对。本研究探讨长效硝苯地平联合硫酸镁与硫酸镁联合硝苯地平治疗妊娠期高血压综合征的临床疗效，结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年1月至2018年12月于我院就诊的妊娠期高血压综合征患者100例，其中初产妇52例，经产妇48例;单胎妊娠期54例，双胎妊娠期46例;轻度34例，中度 62例，重度4例。100例患者的肝肾功能检查结果均为正常，无烟酒嗜好，且无特殊用药史以及心、肝、肾疾病和慢性高血压的病史。采用随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组50例。研究组：年龄21～42岁，平均年龄(27.94±2.63)岁；孕周27～36周，平均(33.52±1.40)周。对照组：年龄21～40岁，平均年龄(27.55±2.79)岁；孕周27～37周，平均(33.59±1.46)周。2组基础资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医学伦理委员会的同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合《妇产科学》[3]中妊娠期高血压综合征的诊断标准；②签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①并发其他妊娠期合并症的患者；②并发严重的器质性疾病者；③中途退出研究者。

1.3 治疗方法 2组患者均接受解痉、利尿、间断吸氧、抗惊厥、卧床休息等常规治疗。

1.3.1 对照组：患者在常规治疗基础上采用硫酸镁联合短效硝苯地平治疗，40 ml的25%硫酸镁注射液(河北天成药业股份有限公司)与500 ml的5%葡萄糖溶液混合后静脉滴注，1次/d；短效硝苯地平控释片(天津太平洋制药)口服，30 mg/次，3次/d；治疗7 d。

1.3.2 研究组：患者在常规治疗基础上采用长效硝苯地平联合硫酸镁治疗，40 ml的25%硫酸镁注射液(河北天成药业股份有限公司)与500 ml的5%葡萄糖溶液混合后静脉滴注，1次/d；长效硝苯地平控释片(Bayer Schering Pharma AG生产)口服，30 mg/次，3次/d；治疗7 d。

1.4 观察指标 (1)采用水银血压计测量2组患者治疗前后的收缩压、舒张压水平。(2)采集2组患者治疗前后的早晨空腹静脉血5 ml，在3 000 r/min离心机中离心10 min，取血清保存在-20℃冰箱中待用。采用ELISA法测定血清丙二醛(methane dicarboxylic aldehyde，MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathion peroxidase，GSH-Px)、总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)、超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。(3)检测2组患者治疗前后的脂联素水平。

2 结果

2.1 2组患者血压水平比较 2组治疗前后血压水平(收缩压和舒张压)均有一定程度的降低，差异有统计学意义(P<0.05)；且研究组的收缩压和舒张压降低水平优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者血压水平比较

2.2 2组患者脂联素水平比较 治疗前,2组脂联素水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,研究组的脂联素水平较对照组有明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者脂联素水平比较

2.3 2组患者抗氧化指标比较 2组治疗前后，血清MDA水平均降低，GSH-Px、TAC以及SOD水平均升高，差异有统计学意义(P<0.05)；且研究组患者治疗后的血清MDA水平显著低于对照组，血清GSH-Px、TAC和SOD水平均显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

在器官的同种异体移植方面，妊娠期被认为是成功且自然的[11]。胚胎因具有父系的抗原而被认为是与母体半同种的异物，要维持正常的妊娠期则有赖于建立和稳定胎儿与母体间的免疫平衡。当母体的免疫应答因机体产生的复杂的免疫变化而失衡时，可能会导致一系列与免疫相关的疾病，如血管内皮细胞病变，从而引发妊娠期高血压疾病[12]。根据目前的研究，影响免疫平衡导致其失调的因素有以下方面：(1)妊高期高血压综合征与人体组织相容性抗原(HLA)的相关性[13]。HLA系统的基因和蛋白质在个体之间的差异很大。这种多态性确保了群体中至少会有一些个体能够发起足够的特异性细胞免疫应答并逃避特异性病原体的攻击。HLA分子遗传的多样性会导致无关个体之间的移植将被视为异物而被拒绝。而胎盘动物，包括人类在内，已经通过在母亲和胎儿之间的界面中创造了局部的，特定的免疫环境从而解决了这一难题。胎儿滋养层细胞除低水平的HLA-C外，因其不表达多态的经典HLA Ⅰa和Ⅱ类分子，而受到保护免受母体T细胞介导的同种异体反应的影响。但理论上，滋养细胞仍然容易受到NK细胞的攻击，而NK细胞专门攻击表面没有HLA分子的细胞[13]。目前，关于HLA在妊高期高血压综合征发病机制中的作用仍然具有很大的争议性。过去的观点认为妊高期高血压综合征的发病机率与母胎间组织相容性的差异有关，差异越大则发病几率越大。然而，近来有研究认为母胎之间HLA抗原的相容性越高，则发生妊高征的几率也会随之增高。因此，妊高期高血压综合征与HLA的关系尚有待进一步研究[14]。(2)母体产生的一种特殊的免疫抗体即“封闭抗体”和它的抗独特性抗体的不足，不能与胎儿抗原的负荷相抗衡从而导致妊高期高血压综合征[15]。封闭抗体(blocking antibody，BA)在妊娠期的初期产生，三个月时达到峰值，随后下降在分娩时会再次升高。封闭抗体属于不对称抗体，它不能与抗原有效结合形成启动机体排斥反应的大分子，但它可以竞争性地与对称抗体竞争抗原的结合，从而减少对称抗体与抗原的结合来减少免疫排斥反应。BA是针对HLA-Ⅱ类抗原所产生的抗体，可以通过与胎儿滋养细胞的表面抗原进行结合来避免母体对异体的免疫排斥反应。它的作用和它在血液中的数量的关系不大，主要依赖于它和对称抗体的比例，当比例不足时，就不能够和对称抗体有效地竞争抗原，导致过度的抗原抗体反应，从而引发免疫相关的疾病，如妊高期高血压综合征等。妊娠期高血压症状的发病率一般在妊娠期24周之后会比较高，它会影响孕妇的免疫系统，导致其失衡和破坏，损伤血管内皮，引起全身性的炎性反应，导致母体内的C-反应蛋白、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平有显著的升高等[16]。妊娠期高血压综合征作为产科危急重症，占孕母死亡的15%,为孕产妇第二大死因,是围产死亡率及发病率的主要原因[17]，严重威胁母婴健康，对其的治疗和护理深受重视。

表3 2组患者抗氧化指标比较

在妊高期高血压综合征的临床治疗过程中，常用的治疗方法为静脉滴注硫酸镁来增加血液中镁离子的浓度，促进甲状旁腺激素的溢出，使得钙离子的排泄增加，从而降低血钙浓度，达到减少与乙酰胆碱的结合的效果来舒缓神经末梢，从而达到镇静、解痉、降压的效果[9]。硝苯地平是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，其降压作用迅速且降压效果明显，其作用机制在于阻断、抑制钙离子的内流与释放，抑制兴奋性收缩偶联，降低阻力血管收缩能力，舒张冠状动脉，增加血流量，降低外周血管阻力，从而降低患者的血压水平，减轻患者的疼痛，常用于临床上治疗妊娠期高血压[18]。长效硝苯地平与短效硝苯地平的治疗机制相同，相比短效硝苯地平起效快，持续时间较短需要频繁给药，不利于控制血压稳点的特点，长效硝苯地平在起效快的基础上，药效可以维持更长的时间，从而可以降低给药频次，降低发生药物不良反应的频率，降压效果更为显著且有利于维持血压的稳定[19]。

临床上，常用硫酸镁来进行妊高期高血压综合征的治疗，或利用其他常用降压药如硝苯地平、酚妥拉明等来进行单独或者联合进行治疗[9，20]。关于长效硝苯地平与硫酸镁联合与硫酸镁联合硝苯地平进行治疗结果的差异性笔者见并未见有报道。本研究结果显示，研究组患者治疗后的收缩压、舒张压水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示相比硫酸镁联合硝苯地平的治疗效果，长效硝苯地平联合硫酸镁的降压效果更加显著且持久，能够有效地降低患者的血压水平。研究组患者治疗后的血清MDA水平显著低于对照组的MDA水平，且血清GSH-Px、TAC和SOD水平显著高于对照组的GSH-Px、TAC和SOD水平(P<0.05)。提示长效硝苯地平联合硫酸镁治疗能够有效改善患者的抗氧化能力，从而保证孕产妇及围产儿的安全[21]。研究组于对照组在治疗前的脂联素水平未表现出明显差异(P>0.05)，而在根据不同的治疗方法后，研究组的脂联素水平较对照组有明显升高，且二者在脂联素水平上表现出显著的差异。提示长效硝苯地平联合硫酸镁治疗相比硫酸镁联合硝苯地平具有显著的疗效提升。

综上所述，相比硫酸镁联合硝苯地平的治疗效果，长效硝苯地平联合硫酸镁治疗可有效降低妊娠期高血压综合征患者的血压水平，提高患者的抗氧化能力，提升脂联素水平，疗效确切，值得推荐。