EGFR-TKI同步放疗对Ⅳ期NSCLC患者急性心脏损伤的研究

李锦秋 张志林 杜炜 席强 赵春桃 卢秀荣

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)靶向治疗在Ⅳ期非小细胞肺癌(non-small cell lung caner，NSCLC)的治疗中，各大权威指南均作为IA类证据对进行了推荐，限EGFR-TKI检测阳性患者、一线单药治疗，推荐药物包括吉非替尼(Gifetinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)等，鉴于国内外药品上市时间差、经济等多方面原因，国内真实世界中肺癌一线靶向治疗常常选用吉非替尼、吉非替尼片、埃克替尼等。EGFR-TKI治疗存在心血管毒性，报道较多的药物有Imatinib、Sorafenib、Dasatinb、Sunitinib、Bevacizumab等[1]，放射性心脏损伤(radiotion-induced heart disease,RIHD)自发现以来已开展多项临床研究[2]，对于肺癌EGFR-TKI靶向治疗同步联合放疗与相关心脏损害鲜有报道，我们对研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年11月至2019年10月于我院放疗科接受放疗的70例Ⅳ期NSCLC患者，随机分为放疗组和联合治疗组，每组35例。放疗组：男20例，女15例；平均年龄(68.11±6.46)岁；病理类型：腺癌14例，鳞癌11例。联合治疗组：男18，女17例；平均年龄(65.74±3.22)岁；病理类型：腺癌29例，鳞癌6例。2组患者年龄、性别比、病理类型等基本资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准并征得患者及家属的知情同意。见表1。

表1 患者一般资料 n=35

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①经组织学或细胞学病理证实诊断明确；②Ⅳ期分期符合AJCC第8版分期标准(2017年病例已按AJCC第8版标准再分期)；③组织学或液体基因检测明确或排除EGFR-TKI治疗适应证；④预期生存期>3个月；⑤能够耐受本研究治疗、完成各项观察指标采集。

1.2.2 排除标准：①放疗前存在急慢性心脏病；②冠状动脉支架植入者；③二重癌或多重癌；④存在本研究治疗药物禁忌证；⑤既往胸部放疗史。

1.3 方法

1.3.1 放疗：放疗科接诊患者明确放疗适应证，于PHILIPS Bigbore 大孔径16排CT引导下，行热塑膜固定后行平扫及增强CT定位，Elekta Focal 工作站勾画靶区，Elekta XIO计划系统制定放疗计划，原定位CT机下校位，Elekta Syngery或Elekta Compact放疗机下行调强或三维适形放射治疗，常规分割，放疗总剂量48～66 Gy，1.8～2.2 Gy/次，5次/周，危及器官限量心脏V30<40%、V40<30%，双肺V20<28%、V5<60%，脊髓最大点剂量<45Gy。

1.3.2 EGFR-TKI治疗：EGFR-TKI药物包括一代及二代，一代药物是包括吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康制药有限公司)、吉非替尼片(伊瑞可，齐鲁制药有限公司)、埃克替尼(凯美纳，贝达药业股份有限公司)，二代药物为阿法替尼(勃林格殷格翰)。所有靶向药物于放疗第1天开始服用，服用剂量及频次均严格按照相应药品说明书进行。

1.4 数据采集 2组患者均于放疗前1周、放疗第2天、放疗第30天及放疗结束后1个月行常规心电图、超声心动图、采集cTn及NT-proBNP。

1.4.1 常规心电图检查：纳龙科技aECG12PWL数字式十二导联心电图机，患者情绪平稳5～15 min后平卧位采集。

1.4.2 超声心动图检查设备：PHILIPIS EPIQ7C彩色多普勒超声诊断仪，探头型号C5-1，频率1～5 MHz，取左侧卧位，M型超声模式下左心室长轴切面测量左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVDd)、左心室收缩末期内径(left ventricular end systolic diameter，LVDs)，计算左心室短轴收缩率(left ventricular fractional shortening，LVFS)：LVDd-LVDs/LVDs×100%，系统自动计算左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)；脉冲多普勒模式下测量二尖瓣口舒张早期流速(peak early filling velocity)E峰、心房收缩期峰值流速(late diastolic filling velocity)A峰，系统自动计算E/A比值；脉冲多普勒模式下，心尖四腔心切面测量二尖瓣关闭至重新开放时间a，测量大动脉短轴切面主动脉瓣开放时间b，Tei指数计算：Tei=(a-b)/b。以上数据均连续测量3个稳定的心动周期，数据取平均值，测量由同一个超声医师完成。

1.4.3 cTnI、 NT-proBNP的检测：日立7600-110全自动电化学发光分析仪及配套试剂盒，电化学发光法进行测定。

1.5 急性RIHD判断标准 按照通用不良事件术语标准CTCAE4.0，将急性RIHD分为5级。1级：无症状或轻微，仅临床检查或诊断所见，无需治疗；2级：中等症状，需要轻微、局部或非侵入性治疗，影响年龄相适应的工具性日常生活活动；3级：重症或医学上明显但不会立即危及生命，需要住院治疗或延长住院治疗，致残，影响个人日常生活活动；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：死亡。

2 结果

2.1 2组RIHD发生情况 2组治疗后出现急性心脏损伤者共26例，其中放疗组34.29%(12/35)，联合治疗组40.00%(14/35)，2组比较差异无统计意义(P=0.62)。所有心脏损伤患者损伤级别表现为1级，无≥2级表现。见表2。

表2 2组RIHD发生情况 n=35

2.2 2组常规心电图情况比较 2组患者放疗前、放疗第2天、放疗第30天、放疗结束后1个月心率监测多组间比较差异无统计学意义(P内=0.35)，放疗组与联合治疗组组间比较差异无统计学意义(P间=0.12)；Q-T间期改变与心率异常表现一致，组内及组间比较差异均无统计学意义(P内=0.71，P间=0.57)。见表3。

表3 2组常规心电图情况比较

2.3 2组超声心动图情况比较 超声心动图左心室短轴收缩率(LVFS)在放疗组、联合治疗组患者的各时间节点比较差异均无统计学意义(P内=0.74)，2组间差异均无统计学意义(P间=0.31)。2组患者的LVEF测量值，组内比较差异均无统计学意义(P内=0.13)，组间比较差异均无统计学意义(P间=0.05)；放疗组患者不同测量时间比较差异有统计意义(P=0.04)，但患者放疗后不同时间与放疗前两两比较差异均无统计意义(P>0.05)；联合治疗组患者的不同时间LVEF变化差异有统计学意义(P=0.04)，患者放疗后各时间与放疗前两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)。E/A比值，放疗组、联合治疗组组内比较还是组间比较差异均无统计学意义(P内=0.07，P间=0.11)。患者左心室Tei指数变化差异均有统计学意义(P内=0.02，P间=0.04)，放疗组、联合治疗组内放疗第2天的测量数值明显升高。见表4、5。

表4 2组LVFS和LVEF比较

表5 2组E/A和Tei指数比较

2.4 2组cTnI、NproBNP比较 检验学指标cTnI，2组组内比较差异有统计学意义(P内=0.03)，2组间比较差异有统计学意义(P间=0.04)，2组放疗结束后1个月与放疗前相比差异均有统计学意义(P<0.05)；NT-proBNP在放疗组及联合治疗组变化，组内比较差异有统计学意义(P内=0.04)，组间比较差异有统计学意义(P间=0.03)；2组内不同时间数值比较，均在放疗第2天NT-proBNP数值最高。见表6。

表6 2组cTnI、NT-proBNP比较

3 讨论

Leong等[3]对亚洲患者抗肿瘤治疗相关心脏毒性的荟萃分析发现，靶向治疗与癌症人群生存率提高相关，但以更高的心脏毒性反应为代价。酪氨酸激酶属于蛋白激酶家族，是其32种受体型酪氨酸蛋白激酶中的一种，在肿瘤细胞的恶性增殖和生长过程中发挥着重要作用。酪氨酸激酶抑制剂通过单克隆抗体、小分子药物两种途径抑制酪氨酸激酶介导的信号传导，EGFR-TKI属于小分子药物，通过靶向性的与肿瘤细胞胞内酪氨酸激酶催化区结合发挥阻断肿瘤细胞增殖作用[4]。由于其发挥作用的致癌位点明确，其抗肿瘤效果明显且对正常组织损伤较小。欧洲心脏病学会(European society of cardiology，ESC)于2016年8月发布的《2016 ESC癌症治疗与心血管毒性的意见书》表明靶向药物较传统化疗药物心血管毒性降低，但仍不容忽视。依据对心血管系统不同的损伤把抗肿瘤药物分为两型，Ⅰ型为蒽环类及其衍生物等传统化疗药物，产生的心血管毒性与药物的累积剂量相关，部分早期即可出现、损伤不可逆；酪氨酸激酶抑制剂等生物制剂属于Ⅱ型，相关的心血管损伤相对较轻，多在及时的干预及心脏保护治疗后损伤可部分或完全逆转。RIHD从发现以来至今，研究证实的相关因素包括心脏受辐射的体积及剂量、放疗总剂量、单次分割剂量、放疗后时间、肿瘤位置、联合化疗、年龄、心脏基础疾病等，以及与多种小RNA相关[1,5]。靶向药物与放疗在肺癌的联合应用，聂志凤[6]对EGFR-TKI联合放疗治疗晚期NSCLC的研究进行了综述，提示多个基础研究证实EGFR-TKI同步治疗具有放疗增敏作用，在局部晚期NSCLC，单药一线EGFR-TKI靶向治疗为标准一线治疗方案，关于二者联合应用，从肺毒性的角度进行分析，认为联合应用的安全性和耐受性缺乏大样本的统计研究。近来有学者对Ⅳ期NSCLC放疗与EGFR-TKI同步应用进行了研究，结论为耐受性良好、可提高疗效[7]。本研究将二者同步应用的心血管不良事件作为研究终点。

本研究发现，所有入组患者按照CTCAE4.0标准评价的心脏损伤发生率为37.15%(26/70)，既往的药物治疗相关心脏损害发生率在不同药物之间差异较大，RIHD在不同研究、应用不同评价标准时差别亦较大，为20%～68%[8]，本研究可为以后的相关领域研究提供参考。Vivekanandan等[9]在肿瘤治疗致心电图异常进行了研究，包括特定治疗下总体心电图异常的发生率、不同心电图表现的发生率等。本研究发现以常规心电图的心率及Q-T间期改变为观察指标，并未发现放疗组与联合治疗组存在统计学差异，分析认为可能与靶向治疗相关心脏损害不同于传统化疗药物相关心脏损伤有关，心电图灵敏度不够。有研究指出，酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)引起的心功能损伤既可以是可逆的、也可以是不可逆的，它们可引起1%～10%的症状性心力衰竭以及3%～15%的左心功能异常，单靶点与多靶点TKIs相关的心脏损害发生率无明显差异[10]。心脏损害机制可能包括：(1)直接通过抑制心肌细胞内的一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)活化蛋白激酶，影响线粒体能量合成，从而引发心肌细胞损伤；(2)影响线粒体功能异常的同时介导抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号，由于这种抑制是永久性的，故会使血管生成减缓，最终血管的生长速度滞后于心肌生长速度，从而导致心肌收缩功能障碍和心力衰竭[10]。超声心动图、心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTn)及B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)在肿瘤治疗相关心脏毒性监测中的应用，来自于欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭分会、美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲临床肿瘤学会(ESMO)、美国超声心动图协会、欧洲心血管影像学会的一致共识性推荐[11]。

超声心动图中，LVEF是最常用的指标，目前肿瘤治疗的心脏损伤把治疗后较治疗前LVEF下降的阈值设定为10%，这对临床意义重大[12]。本研究LVEF在2组患者组内比较、组间比较都具有统计学差异，但LVEF下降未达10%。从超声心动图检测LVEF的技术角度，Gretchen等[13]在对乳腺癌患者前瞻性研究中发现三维技术比二维技术更可靠，三维技术LVEF时间变异性为5%～6%、而二维技术为10%～13%。但受限于三维技术的普及性，在我国更多的肿瘤中心应用二维技术更为广泛。再考虑到不同商业软件计算LVEF的差异，为患者选择同一检查设备、同一检测技术能更好的回避LVEF的检测误差。该文献是一个肿瘤治疗相关LVEF轻度降低患者的心脏安全试验，我们期待着研究者能带给我们新的数据和视角[14]。另外对于肿瘤治疗心脏毒性的检测手段，心脏磁共振(CMR)经证实较超声心动图更灵敏、更稳定，但由于价格昂贵，极大限制了其在临床的应用[13]。对于LVEF保留的心功能异常，超声心动图Tei指数、cTnI、NT-proBNP等血清指标显示出了优势。cTnI、NT-proBNP作为心血管不良事件敏感指标相关研究，在临床应用成熟。卫云峰等[15,16]对Tei指数在肿瘤化疗、放疗相关心血管毒性检测中的应用，进行了多项的研究，均证实其可作为敏感指标提示心功能异常。本研究结果与既往研究得出一致性结论，在2组患者的组内、组间数据分析中，均提示Tei指数变化具有统计学意义，提示EGFR-TKI与放疗联合应用对患者的心脏损害具有叠加效应(P=0.05)，可能提示这种叠加效应并不明显。

综上所述，EGFR-TKI在肺癌的治疗中前景广阔，其与放疗的联合应用在晚期肺癌治疗中安全性和耐受性良好，同时两种治疗手段均具有心血管毒性、且发生机制不同，二者联合应用对本研究组患者的心血管损害具有叠加效应，虽然这种效应并不十分显著。本研究采用了多种检查手段、设定了多个观察指标，结果提示心电图敏感性较差。超声心动图的LVEF、左心室Tei指数及血清学指标cTnI、NT-proBNP显示出较好优势。由于靶向治疗导致的心血管损伤的可逆性特点，相关心脏毒性的早期检测、及时干预以逆转或对预防病情进展具有重要意义。