血清白细胞介素-2及可溶性白细胞介素-2受体水平对儿童感染相关性噬血细胞综合征的诊断及与预后相关性的研究

董文渊，楼 方，舒秀兰，李松杨，何国倩，李永兵

(1.成都大学附属医院儿科，四川 成都 610081；2.四川大学华西第二医院，四川 成都 610041；3.西南医科大学附属医院，四川 泸州 646000)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是单核巨噬细胞系统反应性疾病，一般表现为感染、免疫调节紊乱、结缔组织病以及亚急性细菌性心内膜炎等疾病，其发病原因与免疫抑制存在相关行[1，2]。HPS分为原发性与继发性，临床上以继发性HPS最为常见，其中又以感染相关性HPS(infection-associated hemophagocytic syndrome，IAHS)发病率最高[3]。目前，随着我国社会的不断进步以及周遭环境的不断变化，相关儿童疾病发病率呈逐年上升的趋势，其中儿童IAHS为临床上较为常见的疾病之一[1，4]。据相关资料显示，儿童IAHS的治疗中应注重查找病因原则，原发病治疗是本病的关键所在，了解患儿病情发展的血清水平变化趋势的影响因素，有利于临床治疗及预后评估[5，6]。本文通过对我院重症医学科收治的IAHS患儿、脓毒症患儿、健康体检儿童的临床资料进行分析，探讨血清IL-2、sIL-2R水平对儿童IAHS的诊断及预后评估价值，报道如下。

1 方法与资料

1.1 一般资料选取2017年9月至2019年1月四川大学华西第二医院重症医学科收治的31例IAHS患儿(IAHS组)，35例脓毒症患儿(脓毒症组)，以及26例健康体检儿童(对照组)。IAHS患儿符合HLH-2004指南诊断标准[7]，脓毒症患儿符合2005年国际儿童脓毒症诊断共识[8]，并排除存在家族性遗传病史和先天性免疫缺陷、原发性噬血细胞综合征(已经基因诊断)患者。IAHS组男14例，女17例，年龄(3.61±0.86)岁；脓毒症组男16例，女19例，年龄(3.94±0.88)岁；对照组男12例，女14例，年龄(4.28±0.95)岁。所有患儿家属知情同意并通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法①收集患儿年龄、性别、原发病、临床表现、实验室相关检查以及治疗与转归；②IAHS组与脓毒症组患儿均在凌晨空腹状态下进行静脉血抽取5 ml，不抗凝，以2000 r/min离心10 min后将血清分离，低温保存。指标测定采用ELISA法。华美生物工程公司和深圳晶美有限公司分别提供了本研究指标检测所需的sIL-2R水平进行抗人IL-2单克隆抗体和IL-2试剂盒。

1.3 观察指标①IAHS组及脓毒症组患儿一般临床资料；②IAHS组、脓毒症组以及健康对照组的血清IL-2、sIL-2R水平；③分析血清IL-2、sIL-2R和铁蛋白判断IAHS的ROC曲线；④观察IAHS患儿疾病进展期与病情缓解期指标的变化；⑤观察存活组及死亡组实验室特征。

1.4 统计学方法应用 SPSS 16.0 软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，比较采用卡方检验。诊断价值采用ROC曲线分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IAHS组及脓毒症组患儿一般临床资料比较

两组患儿性别、年龄、铁蛋白水平比较差异无统计学意义(P> 0.05)，IAHS组患儿PICU住院时间及28 d病死率明显高于脓毒症组(P<0.05)。见表1。

表1 IAHS组和脓毒症组患儿一般情况及临床实验室特征比较

2.2 三组血清IL-2及sIL-2R水平比较三组血清IL-2、sIL-2R表达水平比较差异有统计学意义(P<0.05)，IAHS组血清IL-2、sIL-2R水平>脓毒症组>健康对照组(P<0.05)。见表2。

表2 三组血清IL-2及sIL-2R水平比较

2.3 血清IL-2、sIL-2R和铁蛋白判断IAHS的ROC曲线sIL-2R诊断IAHS的ROC曲线下面积最大为0.855，阈值为837.01 U/ml，敏感度81.26%，特异度72.26%。血清IL-2的ROC曲线下面积最大为0.764，阈值为841 ng/L，敏感度65.89%，特异度62.76%。铁蛋白的ROC曲线下面积

图1 不同指标诊断IAHS的ROC曲线 a：血清IL-2；b：sIL-2R；c：铁蛋白

2.4 IAHS患儿疾病进展期与病情缓解期指标的变化20例IAHS组患儿经治疗后病情缓解，其血清IL-2、sIL-2R水平明显低于疾病高峰期，血小板、NK细胞百分比在疾病缓解后明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 IAHS患儿疾病进展期与病情缓解期指标的变化

2.5 存活组及死亡组实验室特征比较死亡患儿11例，血清IL-2、sIL-2R水平及铁蛋白较存活组患儿均增高，血小板均降低(P<0.05)。见表4。

表4 存活组及死亡组实验室特征比较

3 讨论

目前临床上对于IAHS以及脓毒症仍未能清晰鉴别，据相关资料显示，寻求对IAHS诊断以及预后判断具有价值的相关指标，对儿童IAHS的治疗具有积极影响[9]。儿童IAHS病情发展较快，患儿如未得到及时有效的治疗极易出现各种并发症，目前临床上已知的儿童IAHS常见并发症为严重的肝肾损害、弥散性血管内凝血以及中枢神经系统损害，对患儿病情具有加重风险，严重者可危及生命安全[10，11]。由于原发病不同，儿童IAHS的临床症状也有所不同，大多数患者存在发热、盗汗、体重减轻、肝脾肿大等症状，其中以高热居多，若患者未及时就诊累及中枢神经系统和肺，出现对应临床症状，严重肝损害或并发弥散性血管内凝，引发多部位出血[2，3]。

近年来临床上对于儿童IAHS的关注度逐渐上升，大量文献表明血清IL-2、sIL-2R水平变化趋势为儿童IAHS患儿病情发展较为重要的影响因素，对患儿的治疗以及预后判断具有一定的积极影响[12]。血清IL-2是人体免疫系统重要的细胞因子，在免疫网络中扮演重要的双重调节角色，它可以诱导合成DNA，在T细胞的生长及转化中起到促进作用，使T细胞的毒性作用得到充分的发挥，使自然杀伤细胞的活性提高，同时可通过促进T细胞的凋亡产生负性调节免疫应答[13]。IL-2主要依赖sIL-2R产生其生物作用，sIL-2R是IL-2转运蛋白，可促使局部IL-2浓度升高，同时通过对IL-2膜受体代谢的促进及其与IL-2结合的阻断，抑制IL-2活性，使活性状态细胞失活，参与免疫抑制反应[14]。同时随着sIL-2R浓度增高，自然杀伤细胞的活性降低、CD4+/CD8+比值降低，同样也反应了sIL-2R在免疫抑制中的重要作用。因此，如果患者血清sIL-2R浓度出现异常或持续性升高，则免疫功能严重抑制，机体对感染物的清除、消灭能力不足，患者预后不佳，反之可反映患者机体对感染源的抗争活跃，免疫功能良好，预后较好，所以，儿童IAHS的病情状况及预后可通过血清sIL-2R水平的高低了解。

本研究为探讨血清IL-2、sIL-2R水平对儿童IAHS的诊断及预后评估价值，选取了华西附二院重症医学科收治的31例IAHS患儿、35例脓毒症患儿以及我院26例健康体检儿童作为研究对象。研究结果显示，IAHS组患儿PICU住院时间、28d病死率、IL-2、sIL-2R水平明显高于脓毒症组，20例IAHS组患儿经治疗后病情缓解，其血清IL-2、sIL-2R水平明显低于疾病高峰期，血小板、NK细胞百分比在疾病缓解后明显升高，死亡组血清IL-2、sIL-2R水平及铁蛋白较存活组均明显增高，血小板均降低。说明IL-2、sIL-2R水平可能是诊断和预测IAHS预后的重要参考指标，在诊断IAHS、预警脓毒症进展为HLH时具有重要参考价值。以上结果与陈容欣等研究结果相似[15]：血清指标表达水平可作为诊断儿童IAHS的特异性指标，且对预测IAHS疗效及评估预后有参考价值。

综上所述，血清IL-2、sIL-2R水平可能是诊断儿童IAHS的特异性指标，对预测IAHS疗效及评估预后有参考价值。