维生素D与新生儿高胆红素血症的研究进展

王丹丹，曲艳杰，王冬梅

(1.内蒙古科技大学包头医学院2019级硕士研究生，内蒙古 包头014040；2.包头市第四医院)

新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia,NHB)又称新生儿黄疸，是新生儿期最常见的疾病，由血液中胆红素水平过高引起，包括生理性黄疸和病理性黄疸。生理性黄疸可自行消退，病理性黄疸若不及时治疗可引起多器官的损害。人体内胆红素主要来源于血红蛋白，红细胞的正常寿命是120 d，衰老的红细胞裂解成珠蛋白、铁和胆绿素，而胆绿素又迅速变成胆红素，形成的胆红素从网状内皮细胞释放到血液中，因为其是脂溶性的，所以易与血浆蛋白结合，进入肝脏。因为肝细胞摄取胆红素的能力极强，当白蛋白-胆红素复合物通过肝窦壁时，胆红素与白蛋白解离，肝细胞摄取胆红素。肝细胞内有Y蛋白与Z蛋白，对胆红素有高亲和力，接受进入胞质的胆红素，并将它运至内质网。在葡萄糖醛酸基转移酶的催化下，胆红素被转化成葡萄糖醛酸胆红素，其理化性质发生了改变，由脂溶性未结合胆红素变成水溶性结合物-葡萄糖醛酸胆红素，结合胆红素随胆汁排泄到肠管后，大部分被水解而脱下葡萄糖醛酸，逐步还原成胆素原，随粪便排出。部分胆素原参与肠肝循环，小部分经体循环随尿排出。因此，当胆红素代谢异常时，血液中胆红素水平过高，出现了高胆红素血症，表现为皮肤、巩膜和黏膜黄染，若不及时有效治疗，会对患儿的心肌、肝脏、肾脏以及免疫功能造成损害[1]，病情严重者还会出现胆红素脑病，影响智力发育，损伤听力，不利于新生儿的健康成长，给家庭和社会带来沉重的负担[2]。维生素D是一种类固醇激素，不仅可以调节体内的钙磷平衡，还可以调节免疫功能，减少炎性物质渗出，促进损伤组织的修复[3]。虽然新生儿高胆红素血症和维生素D缺乏症的病例越来越多，但鲜有研究报道维生素D与新生儿高胆红素血症之间的关系。现从以下几个方面对维生素D与新生儿高胆红素血症之间的关系进行阐述。

1 维生素D影响高胆红素血症患儿的多个器官

1.1心肌组织 高胆红素血症损害心肌功能：(1)高浓度的胆红素扰乱线粒体内氧化反应，同时争夺与白蛋白结合位点，使与白蛋白结合的其他物质不能正常代谢，导致心肌细胞能量代谢障碍，心肌细胞发生肿胀，心肌受损[4]。(2)胆红素浓度升高抑制心肌细胞ATP活性，影响机体对氧的利用[5]。(3)Uhrikova Z等[6]利用心率变异性研究黄疸新生儿的自主神经系统变化，结果发现高浓度胆红素可能影响心脏自主控制机制。常见的维生素D包括维生素D2和维生素D3，维生素D3是维生素D在体内的真正活性形式。硫氧还蛋白结合蛋白(thioredoxin-interacting protein，TXNIP)是机体调节氧化应激的主要物质，维生素D3影响TXNIP的表达[7]。汤沂等[8]研究发现，长期食用维生素缺乏饲料的小鼠发生心室重构，其机制可能是低水平的维生素D使TXNIP增高，增加心肌氧化应激损伤，促进细胞凋亡，导致心肌受损。陈伟等[9]研究表明维生素D可通过调节心肌肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)保护心脏功能，维生素D缺乏使RAS活化，导致心肌受损。由此可以推测，低水平维生素D会增强高胆红素血症患儿的心肌损害，适当的补充维生素D可能有利于黄疸患儿的心肌修复。

1.2肝脏 甲胎蛋白是肝细胞分泌的一种糖蛋白，可促进细胞增殖，甲胎蛋白水平在一定程度上可反映肝脏功能，正常情况下其在胎儿出生后两周内消失，但在高胆红素血症的新生儿中,甲胎蛋白水平反而会明显提高[10-11]，李军军等[12]发现，高胆红素血症患儿脐血甲胎蛋白水平及胆红素水平均高于健康新生儿，且出生后第3 d血总胆红素水平越高的患儿，其脐血甲胎蛋白水平和胆红素水平也越高，所以高胆红素血症的新生儿肝脏受损。维生素D具有调节血管生成和细胞增殖、分化、凋亡等作用，而肝脏是维生素D在体内代谢的主要靶器官，所以维生素D与肝脏疾病的相关性密不可分[13]。研究发现维生素D与慢性肝病的炎症和纤维化有关[14]，维生素D缺乏对炎症和纤维化抑制作用减弱，从而加快了肝脏炎症疾病的发展。补充维生素D可通过调节脂质代谢预防脂肪肝[13]；维生素D通过刺激维生素D受体的表达减少肝星状细胞的增殖，抑制细胞周期蛋白的合成，从而发挥抗纤维化的作用[13]；Hamilton等[7]发现，维生素D通过刺激硫氧还蛋白结合蛋白的表达降低慢性肝病的癌变率。以上研究表明维生素D可以保护肝脏受损，所以补充维生素D可以预防高浓度的胆红素对新生儿的肝脏损害。

1.3肾脏 高胆红素血症还可引起肾脏的损害。古丽等[15]研究发现，高胆红素引起肾损伤主要表现为：(1)胆红素通过肾脏排泄，当胆红素浓度过高时会沉积在肾小球和肾小管内形成结晶，堵塞管腔，损伤肾组织。(2)沉积在线粒体的未结合胆红素降低ATP的活性，抑制氧化磷酸化，使细胞能量代谢异常，破坏细胞，导致肾小管、肾间质和肾髓质的坏死。肾脏是维生素D的靶器官，维生素D受体主要分布于肾小球系膜细胞、肾小管的近曲小管、远曲小管和集合管[16]，天然维生素D需在肾脏转化为活性维生素D，与维生素D受体结合可保护肾脏。而肾小管不仅可重吸收25羟基维生素D与维生素D结合蛋白的结合产物，而且重吸收25羟基维生素D与血浆白蛋白的结合产物[16],因此猜想高胆红素血症患儿的肾小球滤过和肾小管重吸收功能下降，导致血清25羟基维生素D减少，所以高胆红素血症患儿的维生素D缺乏。因此，及时补充维生素D可改善肾功能。

1.4神经系统 高胆红素血症可引起高胆红素脑病，甚至是核黄疸，致死率很高，其致病机制为：(1)间接胆红素主要与蛋白结合形成等离子体存在于血液循环中，但当间接胆红素浓度过高时会透过血脑屏障入脑，对星形胶质细胞和神经元产生毒性作用，阻碍神经递质的传递，损伤线粒体，导致细胞凋亡[17]。(2)Brites等[18]研究发现，未结合胆红素会在小脑、海马、脑干、苍白球及基底核等脑区积聚，可引起神经系统的某些功能缺失，包括运动障碍、听力丧失及认知功能缺失。(3)高胆红素血症还可增加某些神经精神疾病的危险度，如自闭症、精神分裂症等[19]。神经元和神经胶质细胞都表达维生素D代谢酶和维生素受体，所以维生素D参与多种中枢神经精神疾病的发生和发展。维生素D不仅通过刺激脑细胞产生多种生长因子，对神经元的分化、成熟和生长发挥广泛的营养作用，还能通过调节多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱等神经递质的合成保护中枢神经系统[20]，由此可推测高胆红素血症患儿体内维生素D含量越低对神经系统的损伤越严重。

1.5胃肠道 新生儿高胆红素血症影响胃肠激素的分泌，主要为胆红素在新生儿小肠吸收增加。胃肠激素包括胃动素和胃泌素，胃动素由小肠M细胞分泌，促进胃蛋白酶的分泌，降低食道括约肌的张力，影响胃肠运动。胃泌素是由胃肠道黏膜中的G细胞分泌，可加快胃肠运动，促进消化道黏膜生长。李培杰[21]通过对86例高胆红素血症患儿的胃肠激素水平研究发现，高胆红素血症患儿血中胃动素和胃泌素水平低于正常新生儿，说明该类患儿胃肠运动兴奋性降低，胃肠蠕动受抑制，影响胆红素的排泄。谷氨酰胺是肠道黏膜细胞代谢的主要能源物质，维持肠黏膜的完整性，由于梗阻性黄疸严重影响体内谷氨酰胺的消耗，所以损害肠黏膜屏障结构，影响肠道的消化和吸收[22]。维生素D可增强肠道屏障功能，促进肠道内皮细胞生长。周锦等[23]研究发现，炎症性肠病组71.8 %的患儿25羟基维生素D3水平降低，给予维生素D缺乏的炎症性肠病患儿维生素D22 000～50 000 U/周，效果良好。有研究证明，维生素D缺乏的过敏性肠病患儿外周血嗜酸性粒细胞增多，提示维生素D可能通过影响嗜酸性粒细胞的功能促进过敏性肠病的发生[24]。缺乏维生素D通过损伤肠道内皮细胞、增加肠道黏膜通透性破坏胃肠道黏膜免疫反应。因此，给高胆红素血症的新生儿补充维生素D可能会保护胃肠功能。

1.6甲状腺 在婴幼儿时期，甲状腺激素对中枢神经系统的发育至关重要。先天性甲状腺功能减退的新生儿肝脏发育不成熟，无法有效地清除胆红素，且甲状腺功能低下会使胎粪排出延迟，肠道重吸收胆红素增加，导致血液中胆红素浓度过高[25]。阳红梅等[26]发现，对照组新生儿三碘甲腺原氨酸(T3)高于病理性黄疸组，说明病理性黄疸与T3异常降低有关，而血清T3水平越低，其血清胆红素水平越高，病理性黄疸越严重。临床无法明确病理性黄疸的病因时，需要考虑甲状腺功能，纠正常规治疗效果不佳的患儿的甲状腺激素水平可能会获得良好的效果[27]。有研究表明，维生素D缺乏与甲状腺疾病发病率增高呈正相关，重度缺乏还可出现甲状腺功能减退[28]。维生素D与甲状腺细胞上的维生素D受体结合，使促甲状腺激素受体的数量减少，抑制腺苷酸环化酶-cAMP-蛋白激酶系统，从而抑制甲状腺细胞增生[29]。二羟基维生素D3和维生素D类似物MART-10可上调E-钙黏蛋白、下调N-钙黏蛋白的表达，抑制上皮间充质转化过程，减少丝状肌动蛋白的形成，从而抑制间变性甲状腺癌细胞的转移和侵袭[29]。补充维生素D有助于防治甲状腺疾病[30]。高胆红素血症的新生儿若维生素D不足可能会提高甲状腺疾病的发生率。

2 维生素D减少胆红素的合成

蓝光照射是临床上治疗新生儿高胆红素血症最简单有效的方法，但长时间的蓝光照射也会使患儿出现湿疹、腹泻等不良反应。机体所有的细胞都有特定的维生素D受体，维生素D除可维持钙稳态和骨矿化外，还可促进B淋巴细胞和T淋巴细胞的活化，调节免疫。王少亭等[37]研究发现，维生素D与高胆红素血症的发展紧密相关，补充维生素D有助于高胆红素血症患儿的恢复，其具体机制还需进一步的研究。维生素D可降低促红细胞生成素的水平[38]，由于间接胆红素由红细胞裂解产生，所以补充维生素D可减少胆红素的合成。正常新生红细胞对氧化应激比较敏感[39]，而维生素D具有抗氧化的作用，所以补充维生素D可防止红细胞的氧化损伤，减少胆红素的生成。

3 结语

综上所述，维生素D缺乏会增强对高胆红素血症患儿的心肌、肝脏、肾脏以及神经系统的损害，适量补充维生素D对高胆红素血症患儿的呼吸、消化、循环、内分泌及免疫系统相关疾病的治疗及预防有一定效果，因此有必要定期监测新生儿维生素D水平，并予以适量补充，以预防相关疾病的发生，但如何给高胆红素血症新生儿补充维生素D还有待商榷，需进一步观察和干预性实验。