不同年龄段抑郁症患者血清脑源性神经营养因子水平研究*

操 军 陈小容 况 利 陈建梅 艾 明 甘 窈 王 我 吕 臻 何静澜

脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)是成人大脑中最常见的神经营养因子之一，广泛存在于大脑和周围神经系统中，它对神经系统如神经元的生长、分化和修复具有重要的影响。许多临床研究证据表明，BDNF表达水平的调节在抑郁症的病理生理机制中发挥了重要作用[1～3]。既往抑郁症与血清BDNF的相关性研究主要集中在成年人这一年龄阶段，并且主要是比较了同一年龄段抑郁症患者与健康对照者之间血清BDNF水平的差异[4～7]，尚缺乏针对不同年龄抑郁症患者血清BDNF浓度差异的研究。而抑郁症是一种临床异质性疾病，其在心理、行为和生理水平上的症状表现各异。不同年龄段的抑郁症患者临床特征不一，其血清BDNF水平是否也存在着差异目前尚不清楚，也未见相关研究报道。因此，本研究将针对不同年龄阶段的抑郁症患者血清BDNF浓度进行比较分析，以探讨不同年龄段抑郁症患者血清BDNF浓度之间的差异，并进一步阐明血清BDNF水平在不同年龄抑郁症发病中的作用及其相互关系，为探寻不同年龄抑郁症的生物学标志提供更多试验证据。

1 对象与方法

1.1 对象 病例组来自于2016年7月～2018年11月在重庆医科大学附属第一医院精神科门诊及住院部的抑郁症患者。入组标准：(1)符合美国精神障碍诊断与统计手册第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Five Edition, DSM-5)重型抑郁发作的诊断标准；(2)汉族，年龄15～60岁，小学及以上文化程度；(3)17项汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)总分≥17分；(4)首发抑郁症或者入组前2周内未服用抗抑郁药物治疗，或者入组前1个月内无电休克治疗史。排除标准：(1)伴有明显的精神病性症状或合并有脑器质性疾病、躯体疾病等；(2)患有其他精神疾病，如精神分裂症、双相情感障碍或精神活性物质滥用/依赖等；(3)有精神疾病家族史；(4)孕妇或哺乳期妇女。选取2016年10月～2018年11月健康的志愿者或体检者为对照组。入组标准：(1)年龄15～60岁；(2)排除有精神疾病诊断，无重大躯体疾病或神经系统疾病；(3)无药物治疗史；(4)既往无精神疾病病史和精神疾病家族史。最终共纳入病例组90例，对照组90名，根据两组的年龄，将其划分为3个年龄组：年龄组①(15～30岁)、年龄组②(31～45岁)、年龄组③(46～60岁)，每个年龄组各30名。

1.2 方法

1.2.1 量表评定 由两名经过严格培训的精神科高年资医师采用临床定式检查(SCID)进行抑郁症的临床诊断。对符合入组标准的研究对象由专职的研究人员进行一般人口学资料采集和HAMD-17以及17项汉密尔顿焦虑量表(HAMA-17)的评定。

1.2.2 标本采集 入组当天于早上7:00～9:00，使用抗凝真空采血管采集空腹的肘静脉血4 ml。血液采集后，在室温下静置至血块凝集并析出透明黄色血清，以3 000 r/min在室温下离心10 min，取上清液分装至冻存管，每管250 μl，放置于-80 ℃冰箱冻存待测。

1.2.3 标本检测 采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA)测定血清中BDNF的数值，试剂盒购自上海沪宇生物科技有限公司，由实验员一次性解冻所有标本，严格按照说明书要求进行操作。

2 结果

2.1 各年龄组抑郁症患者之间人口学、临床量表和血清BDNF水平比较 病例组各年龄组身高、HAMD-17、HAMA-17总分及血清BDNF水平比较差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较结果显示，年龄组①的身高高于年龄组②和年龄组③(P<0.05)，年龄组①和年龄组②的HAMD-17、HAMA-17总分均高于年龄组③(P<0.05)；年龄组②的血清BDNF水平低于年龄组③(P<0.05)。见表1。

表1 病例组各年龄组人口学、临床量表以及血清BDNF水平比较

2.2 两组不同年龄组人口学和血清BDNF水平比较 病例组3个年龄组血清BDNF水平均低于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组不同年龄组人口学及血清BDNF水平比较

3 讨论

抑郁症是最常见和最严重的精神障碍之一，也是致残性和致死率较高的一类情感障碍性精神疾病，有调查显示几乎有17%的人在一生中的某个阶段会受到抑郁症的影响[8]，抑郁症不仅给患者和家属造成了重大损害，同时也给社会和家庭带来了严重的经济负担。因此，抑郁症会对社会经济发展产生重大影响。根据国际精神疾病流行病学调查资料显示，在全球10个国家的样本中，抑郁障碍的终生患病率达3.0%～16.9%[9]。而我国当前正处于经济社会快速转型发展时期，各种社会心理、环境以及应激因素导致的抑郁症的患病率呈显著上升趋势。中国精神卫生调查结果显示：我国心境障碍的终生患病率为7.37%，12月患病率为4.06%[10]，其中抑郁症的发病率约3%～5%，据此估算，目前我国抑郁症患者已超过2 600万人，而在老年人和青少年人群中的患病率更是高达10%[11]。由于抑郁症造成的疾病负担不断攀升，已成为世界第四大疾患，据世界卫生组织预测，到2020 年抑郁症将成为全球第2位的疾患，仅次于心血管疾病，到2030年将成为全球第一大疾病负担[12]。

由于抑郁症的临床特征不同，其表现形式多样,症状种类繁多，截至目前有关抑郁症的病因机制尚不清楚，并且对其神经生物学变化所潜在的病理生理基础也知之甚少。研究认为抑郁症是由生物遗传易感性、人格心理特征以及社会环境因素交互作用所导致的[13]。Duman RS等[14]针对抑郁症的病因和发病机制首先提出了“神经营养因子假说”，该假说认为神经营养因子对促进神经元的生长发育和成熟，以及维持神经元之间突触的可塑性具有重要的作用，脑内神经营养因子的减少，会使大脑相应结构和功能发生紊乱，包括神经元凋亡的增多、海马和前额叶皮质的萎缩以及突触连接和突触可塑性的降低，最终导致抑郁症的发生。而BDNF是体内含量最多的神经营养因子，广泛表达于发育中的哺乳动物和成年哺乳动物的大脑中，主要以海马和大脑皮层含量最高。BDNF不仅广泛存在于大脑中，而且被发现广泛分布在人类的外周血液(血清和血浆)中，其中血清BDNF的浓度比血浆高出200倍。BDNF是一个26 kDa的多肽，主要参与了外周和中枢神经元的存活、分化和生长发育的过程，对促进突触可塑性和增强学习记忆有着重要作用。前期有关研究发现BDNF与精神分裂症、阿尔茨海默病、焦虑症和惊恐障碍等神经精神疾病具有相关性[15～18]。而抑郁症的发生与中枢神经系统内以BDNF为代表的神经营养因子缺乏以及神经可塑性减退有关[19,20]。既往大量研究证实抑郁症患者海马和血清BDNF水平较健康对照显著降低[21]，而抗抑郁药治疗后其BDNF水平升高[22,23]。在本研究中，同样发现各年龄组的抑郁症患者血清BDNF浓度均较对照组下降，同时不同年龄抑郁症患者之间血清BDNF水平也存在着差异。本研究显示31～45岁年龄组抑郁症患者血清BDNF水平低于46～60岁年龄组，而HAMD-17评分31～45岁年龄组高于46～60岁年龄组，既往研究证实抑郁症患者血清BDNF浓度与其抑郁症严重程度相关，抑郁程度越重，BDNF值越低[6]，因此，31～45岁年龄组抑郁症患者血清BDNF水平低于46～60岁年龄组，与其抑郁的严重程度有关。

综上所述，各年龄段抑郁症患者血清BDNF水平与对照组相比均有所降低，并且不同年龄段抑郁症患者之间血清BDNF水平也存在着差异，本研究为进一步探寻血清BDNF水平在不同年龄抑郁症的发病机制中的作用提供了试验证据和相应的生物学标记。此外，本研究存在以下不足，没有动态追踪随访血清BDNF水平的变化；同时没有对治疗前后抑郁症患者血清BDNF浓度进行测量和比较，今后的研究需进一步改进和完善。