基于群体药动学模型的中国精神分裂症患者氨磺必利血药浓度仿真研究Δ

李 璐，卢浩扬，陈宏镇，黄善情，肖 桃，温预关，尚德为

(广州医科大学附属脑科医院/广州市惠爱医院药学部，广东 广州 510370)

氨磺必利是精神分裂症的一线治疗药物[1-2]；其在临床上的常用剂量为100～1 000 mg/d[3]。但氨磺必利血药浓度存在较大的个体差异[4-7]，神经精神药理学与药物精神病学协会(arbeitsgemeinschaft für neuropsychopharmakologie und phar-makopsychiatrie，AGNP)建议对氨磺必利进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM),推荐强度为强烈推荐使用(级别1)。TDM常用于临床治疗剂量的调整和不良反应的判断，氨磺必利的血药浓度参考范围为100～320 ng/ml[8]。近年来，群体药动学(population pharmacokinetics，PPK)的模型拟合及仿真技术在个体化用药调整方面取得了广泛应用[9-10]。本研究依据建立的中国精神分裂症患者氨磺必利PPK模型，估算个体药动学参数并预测氨磺必利血药浓度，仿真不同给药方案下血药浓度范围，为氨磺必利的临床合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2017—2019年广州医科大学附属脑科医院使用氨磺必利的住院患者的资料，从病历系统中提取患者的相关信息，包含氨磺必利用药剂量、用药间隔即用药次数。纳入标准：(1)服用氨磺必利且可提供至少2个血药浓度信息；(2)用药信息准确完整；(3)年龄18～65岁。排除标准：(1)严重肾功能障碍者；(2)合并其他躯体疾病者；(3)血药浓度超出定量范围或为0者。共收集55例服用氨磺必利的精神分裂症患者共110个血药浓度数据；男性患者33例，女性患者22例；年龄18～61岁，平均30.9岁；平均氨磺必利血药浓度(390.3±190.3) mg/ml。

1.2 方法

1.2.2 仿真不同给药方案下氨磺必利稳态药物浓度范围：模型验证后，采用蒙特卡洛法仿真方法，仿真不同给药日剂量(400、600、800及1 000 mg)及相同日剂量下不同给药方案(QD、BID及TID)的氨磺必利稳态谷浓度。

2 结果

比较氨磺必利实际测量值和预测值结果发现，实际测量值和预测值比较接近，预测浓度与真实浓度产生的误差的中位值为2.51 ng/ml(相对误差见图1)，MPE及RMSE为2.78和75.8 ng/ml;虽然有个别样本预测误差达到1.0，但整体表明，该预测模型的预测性与准确性良好。

注：采用第1个实际测量值估算个体间变异后的预测相对误差 Note: use the first observed value to estimate the relative error of prediction after inter-individual variation图1 预测误差分布图Fig 1 Distribution of prediction error

通过蒙特卡洛法仿真不同给药方案下氨磺必利血药浓度，结果发现,不同日剂量下氨磺必利的稳态谷浓度存在显着差异。稳态谷浓度随着日剂量的增加而增加，仅400 mg/d方案下的稳态谷浓度在100～320 ng/ml的治疗参考范围以内，而600、800及1 000 mg/d方案下的稳态谷浓度常>320 ng/ml；相同日剂量下给药时间间隔为24 h，谷浓度最低浓度波动度最大；随着给药频次的增加，谷浓度增加，波动降低；仿真固定给药方案后8 d达到稳态后的浓度分布，见图2。

3 讨论

PPK是将经典的药动学模型与群体统计学模型结合起来的新型药动学研究方法，弥补了由于个体参数差异性导致对药物安全性及有效性评价的偏差的不足[15]。本研究采用的非线性混合效应模型(NONMEM)，再结合贝叶斯反馈法估算出个体药动学参数，通过蒙特卡洛仿真实现个体化用药指导[16-17]。

A.400 mg/d稳态谷浓度； B.600 mg/d稳态谷浓度； C.800 mg/d稳态谷浓度； D.1 000 mg/d稳态谷浓度 A.steady state valley concentration at 400 mg/d； B.steady state valley concentration at 600 mg/d； C.steady state valley concentration at 800 mg/d；D.steady state valley concentration at 1 000 mg/d图2 仿真氨磺必利不同给药方案下的血药浓度Fig 2 Stimulating blood concentration of Amisulpride under different dosing regimens

现有的氨磺必利临床治疗范围主要来源于一项在德国开展的378例精神分裂症患者单次给药的研究[18]。这与临床实践中的多种剂量方案(BID、TID)存在显着差异[4]。本方法的建立可以实现模拟不同个体给药方案下的浓度范围，针对不同个体选择最合适的给药方案，避免多次凭借经验用药带来的不良反应及不佳疗效。

本研究结果发现，当日剂量>600 mg时，氨磺必利稳态谷浓度通常会超过推荐治疗范围(320 ng/ml)。本研究数据来源于三级甲等精神专科医院，与综合医院轻症患者相比，本研究中的患者通常具有更严重的精神疾病症状，为了控制精神症状临床常选用较高的日剂量。此外，课题组前期研究结果发现，在平均日剂量620 mg时有60.0%的患者的氨磺必利浓度不在治疗窗范围内，但是平均剂量校正后浓度(concentration to dose ratio, C/D)为0.66 (ng/ml)/mg,在AGNP推荐的范围内(0.47～0.87)(ng/ml)/mg[8，19]。因此，推断临床常见较高的氨磺必利药物浓度问题可能与较高日剂量使用有关。所以，当临床上氨磺必利药物浓度高于推荐浓度范围时，更应考虑不同症状患者选择的日剂量对药物浓度的影响。本研究结果与另一项针对253例中国精神分裂症患者口服抗精神病药的研究结果一致[7]，氨磺必利血药浓度高于AGNP指南范围，并且发现氨磺必利血药浓度高于“AGNP实验室警戒水平”(640 ng/ml)的患者均未表现出明显的副作用，其中部分患者在降低氨磺必利剂量后病情恶化。临床药师在指导用药时，应考虑药物浓度范围，更应考虑患者的个体实际情况、用药方案等对药物浓度的影响，实现个体化用药指导。

本研究通过获取个体有限采样时间点的治疗药物监测浓度及用药信息，以PPK模型为基础，考虑不同个体CL和V的个体间变异，以个体的实测浓度计算个体自身的药动学参数，估算个体稳态谷浓度，可为个体化剂量调整提供科学依据[20]。