枸橼酸抗凝血液净化在脓毒性休克患者中的安全性探讨

伍敏益

感染中毒性休克也称脓毒性休克，严重威胁着人类的健康，近年来脓毒症发病率呈上升趋势，并且死亡率高。随着医学技术的进展，国际脓毒性休克治疗指南已把血液净化（continuous blood purification，CBP）作为一项单独的治疗措施。早期对感染性休克患者进行血液净化治疗，能够减轻肾脏负担、减少炎症因子的细胞毒作用，还可以减轻液体复苏过程中的液体负荷过重，改善疾病转归。但CBP的顺利进行需要良好的抗凝技术，目前肝素和低分子肝素为应用最广泛的抗凝剂。对于高出血风险的患者，临床常应用无肝素与小剂量低分子肝素等方法进行血液净化减少出血风险，但无肝素血液净化管路与滤器易凝血，而小剂量低分子肝素仍有增加患者出血危及生命风险。为了使脓毒症休克伴高出血风险患者行血液净化更加安全，体外局部枸橼酸钠抗凝技术应运而生[1-3]。国内外多项研究已证实普通CBP患者使用枸橼酸抗凝是安全可靠的。但是目前对于脓毒性休克且可能存在高出血风险的ICU患者，枸橼酸抗凝的CBP临床研究较少。本文为了观察枸橼酸在脓毒性休克患者中应用的抗凝效果及安全性，采用随机分组法，分为枸橼酸抗凝研究组与低分子肝素抗凝对照组对比观察，了解滤器的使用寿命、血液净化效果以及患者的出血情况，同时观察患者应用枸橼酸后的不良反应，以便提高了血液净化治疗效果的同时减轻了对血流动力学的影响、减少了全身抗凝带来的出血风险[4]，进一步证实脓毒性休克伴高出血风险患者应用体外局部枸橼酸钠抗凝血液净化更安全，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院ICU 2016年1月—2019年9月收治的80例脓毒症休克合并急性肾损伤与高出血风险行血液净化治疗的患者为研究对象。随机分为枸橼酸钠抗凝组（A组）42例患者，其中男性23例、女性19例，低分子肝素抗凝组（B组）38例，包括男20例、女18例。所有患者年龄在40～86岁，其中A组年龄为（56.57±3.16）岁，B组年龄为（58.13±2.23）岁。A组脓毒性休克原发病包括COPD并下呼吸道感染20例、肺炎3例、化脓性胆管炎6例、腹膜炎8例、急性胆囊炎1例、急性肾盂肾炎4例，APACHEⅡ评分（26.2±1.6）分。B组包括COPD并下呼吸道感染16例、肺炎4例、化脓性胆管炎7例、腹膜炎6例、急性胆囊炎2例、急性肾盂肾炎3例，APACHEⅡ评分（25.8±1.8）分。两组患者一般资料比较无明显统计学差异（P＞0.05）。排除已有出血、严重肝功能损害、恶性肿瘤、血氧分压＜50 mmHg的患者，纳入组患者均无血液净化的禁忌证。所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 血液净化及抗凝方法 患者予双腔透析管（12F-21 cm）于股静脉建立血管通路，用费森尤斯床旁血液净化机，空心纤维血液透析滤过器（Ultraflux AV600S），CVVHDF模式，无钙后置换液1 000～1 500 mL/h，无钙透析液1 500 mL/h，血流量100～180 mL/min，透析预计时间30 h；A组4%枸橼酸钠(成都青山利康药业有限公司，国药准字：H20045612，200 mL/袋)在滤器前每小时泵入速度为血液流速数值的1.2～1.5倍，维持滤器后游离钙在0.25～0.35 mmol/L，静脉端给予10%葡萄糖酸钙28～32 mL/h，枸橼酸滤器前持续注入4%，维持血游离钙1.0～1.2 mmol/L；B组据出血风险情况予低分子肝素（阿尔法西格玛股份有限公司，国药准字：H20140280，0.3 mL）负荷量30～40 U/kg，维持剂量5～10 U/（Kg·h）。

1.2.2 观察指标 观察两组静脉壶、血液透析滤过器等部位的凝血情况。静脉壶凝血程度分为无凝血、少许凝血（凝血不明显或极为轻微）与明显凝血3种情况。滤器凝血程度分4级：0级为透析器及管路无凝血或数条纤维凝血，Ⅰ级为透析器及管路部分凝血或成束纤维凝血，Ⅱ级为透析器及管路严重凝血或半数以上纤维凝血，Ⅲ级为需更换透析器。血液净化前及过程中每4小时监测体内血气分析、电解质、凝血功能、血肌酐等。

1.3 统计学方法

应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理与分析，计量资料以（）表示，组间进行t检验；计数资料以率（%）表示，进行χ2检验。P＜0.05为有差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组滤器和静脉壶凝血情况比较

两组无因血压下降无法维持或出血原因退出观察病例，两组在严密监测凝血功能情况下均未见消化道、鼻黏膜及皮下出血等并发症，但B组存在5例穿刺部位止血时间较长，A组抗凝效果确切，滤器和静脉壶凝血明显较少（表1）。

2.2 两组患者透析器实际使用时间比较

两组患者预计时间均为30 h，A组与B组相比透析器平均使用时间长（表2），A组使用达标率高于B组，差异具有统计学意义（P=0.000）。

2.3 两组患者血液净化前后各项指标变化比较

两组患者内环境均有改善，A组治疗8 h与治疗前相比，pH较前纠正，差异具有统计学意义（P1=0.004）。 治疗16 h与治疗前相比，pH也较前纠正（P2=0.001）。A组治疗8 h和治疗16 h pH无明显改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。B组治疗8 h与治疗前相比（P1=0.032），治疗16 h与治疗前相比（P2=0.003），治疗8 h和治疗16 h（P3=0.047），差异均具有统计学意义（P＜0.05）。A组治疗8 h与治疗前相比，Na+水平较前明显上升（P1=0.031）。治疗16 h与治疗前相比，Na+也较前升高（P2=0.027）。B组Na+水平治疗前后各时间点对比均无统计学意义（P＞0.05）。A组治疗8h与治疗前相比，Cr较前纠正，差异具有统计学意义（P1=0.030）；治疗16 h与治疗前相比，Cr水平也较前明显下降（P2=0.000）；治疗16 h Cr和治疗8 h相比明显减小（P3=0.000）。B组Cr水平各时间点相比差异均有统计学意义（P＜0.05），8 h与治疗前相比（P1=0.022），治疗16 h与治疗前相比（P2=0.000），治疗8 h和治疗16 h（P3=0.000）。见表3。

3 讨论

感染性休克患者血流动力学不稳定并存在多脏器功能损害特别是肾功能损伤、高出血风险，持续血液净化治疗成为挽救患者的关键治疗手段；有研究人员在血小板减少的脓毒症患者中局部应用枸橼酸钠抗凝技术未见血小板减少，减少出血风险；为了避免血流动力学不稳定[5]，避免血流速太低导致凝血，要保证血液净化治疗效果好并顺利完成需要有效的抗凝而不增加机体出血风险[6]，本文观察到枸橼酸抗凝只要控制好枸橼酸泵速与血流量的关系，维持滤器后游离钙在0.25～0.35 mmol/L，就能达到很好的抗凝效果[7-9], 并可通过控制血液引流速度减少对血流动力学的影响，同时因抗凝效果确切，透析器内凝血少，透析时间长，能保障透析效果；有研究提出，枸橼酸抗凝为局部体外抗凝，因枸橼酸体外与钙结合，从而阻断了内源性凝血途径与外源性凝血途径，避免了滤器引起的补体激活及凝血过程，从而避免了血小板消耗，枸橼酸进入体内后参加三羧酸循环，可以被快速代谢为碳酸氢根，释放出钙而不影响体内凝血功能，控制好透析器后钙的浓度能长时间维持血液净化而不降低透析效果，可以明显减少管路更换导致患者的血流动力学不稳定及血液的浪费，进一步节约医疗资源，随治疗时间的延长患者内环境得到改善，患者凝血功能不再进一步变差；本研究观察到枸橼酸体外抗凝效果确切，无应用枸橼酸抗凝引起的低钙血症、高钠血症、代谢性酸中毒等并发症，同时本研究注意到即使在肝功能轻度受损情况下应用枸橼酸体外抗凝，仍未见枸橼酸蓄积，也提示枸橼酸体外抗凝安全有效[10-12]。

表1 两组滤器和静脉壶凝血情况比较[n（%）]

表2 两组透析器实际使用时间比较

表3 两组患者血液净化前后各项指标变化（）

表3 两组患者血液净化前后各项指标变化（）

组别 n pH Na+（mmol/L） Cr（μmol/L）治疗前 治疗8 h 治疗16 h 治疗前 治疗8 h 治疗16 h 治疗前 治疗8 h 治疗16 h A 组 42 7.29±0.15 7.37±0.06 7.38±0.04 138.4±4.5 140.1±1.5 140.2±1.8 256.8±65.3 230.4±66.3 106.9±54.2 B 组 38 7.30±0.54 7.35±0.14 7.37±0.05 137.3±5.3 137.3±5.3 136.1±2.8 261.6±52.3 232.4±56.5 168.8±46.6 t 值 - 0.115 0.844 0.992 1.003 3.283 7.864 0.360 0.144 5.449 P值 - 0.908 0.401 0.324 0.318 0.001 0.000 0.719 0.885 0.000

综上所述，对脓毒性休克合并肾功能损伤、高出血风险的患者，在血液净化中使用体外枸橼酸抗凝效果肯定，不影响机体凝血功能不增加患者出血风险，治疗过程中并发症少，是重症医学科行血液净化治疗理想的抗凝方法。