Carney综合征1例家系调查并文献复习

邰千慧，柳乾龙，童睿，姚涓川，崔巍

Carney综合征(Carney complex，CNC)是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，其特征是皮肤和黏膜色素沉着病变，心脏、皮肤的黏液瘤及多发性内分泌肿瘤。该病通常认为是由位于17q22-24处编码蛋白激酶A(PKA)的RⅠα调节亚基(PRKAR1A)基因的失活突变或大量缺失引起的，新近发现PRKACA及PRKACB基因也与该病相关。国内以个案报道为主，为提高对该病的识别与诊治水平，笔者将报道医院收治CNC患者1例，并进行文献复习。

1 病例资料

患儿，男，3岁10个月，因面部痤疮1年，外生殖器发育7个月，体毛增多3个月于2019年7月入院。体格检查：患儿身高109 cm，体质量20 kg，患儿面部、颈部及前胸部痤疮，左侧脸颊有浅褐色色素斑，面部、背部、四肢及会阴部毳毛增多，外生殖器Tanner分期4期。患儿母亲否认给患儿服用任何糖皮质激素类药物，无长期服药史。入院查血清皮质醇失去正常节律，8时、16时及24时皮质醇分别为28.7 μg/dl，25.1 μg/dl及26.7 μg/dl。小剂量地塞米松抑制试验显示次日8时皮质醇未被抑制。采用3日法大剂量地塞米松抑制试验，首日8时皮质醇为34.6 μg/dl，血清促肾上腺皮质激素为2.9 pg/ml；第三日8时皮质醇47.0 μg/dl，血清促肾上腺皮质激素为2.1 pg/ml，结果显示皮质醇水平未被抑制反而升高。患儿诊断ACTH非依赖性皮质醇增多症。增强CT显示左侧肾上腺内侧支软组织结节(图1)，右侧肾上腺未见明显异常。头颅MR示垂体增大，垂体形态饱满，高度为5.6 mm，上缘略膨隆，其内未见明显异常信号影(图2)。双侧睾丸内MR信号不均，T2内可见略低信号影(图3)。超声显示双侧睾丸内低回声结节，左侧睾丸内散在强回声光点。甲状腺超声未见明显异常。超声心动图显示心内结构及血流未见明显异常。患者基因检测显示在chr17:66511508-66551912区域疑似存在杂合缺失变异。根据临床表现、影像学检查和基因检测，患儿Carney综合征诊断明确。患儿于2019年8月14日在全麻下行左侧肾上腺切除术，病理结果显示为“皮质腺瘤”。术后1个月半随访，患儿体质量较前下降1.2 kg，满月脸消失，面部、躯干及四肢毳毛较前减少，面部痤疮较前减轻；复查皮质醇及ACTH水平均正常。

家系调查： 患儿父亲32岁，2017年7月因突发头晕、右侧肢体运动障碍，于外院诊断为“脑梗死”，超声心动图显示左房黏液瘤、主动脉瓣二瓣化，行心房黏液瘤切取及脑梗死介入取栓术。患儿祖父56岁，2016年6月因气短就诊于当地医院行超声提示“心脏肿瘤”，行手术治疗，手术及肿瘤性质具体情况不详。2018年1月再次因胸闷气短诊断为右心房黏液瘤，并于全麻体外循环下行微创右房黏液瘤摘除术。患儿一位叔父及其子女无相关症状。家系图见图4。

2 文献复习

检索有关文献，截至2019年11月，我国病史完整的CNC患者共36例(包含本例)，包含家系15个，占报道总数的71.4%[1-21]。年龄分布在3岁10个月～66岁，平均(27.81±14.37)岁。其中男女患者各18例，年龄比较无显著差异(P=0.812)。提及首发症状的27例CNC患者中，以皮质醇增多相关症状为首发的最多(11例)，以心脏黏液瘤相关症状为首发的患者数次之(5例)。患者的临床表现不一，按器官系统分类，皮肤黏膜色素斑最常见(雀斑痣22例，蓝斑2例)，占报道病例的66.7%；其次为肾上腺疾病所致的非ACTH依赖性皮质醇增多症(15例)及心脏黏液瘤(15例)，均占41.7%。典型的临床表现还涉及心外黏液瘤、浅表性血管黏液瘤、皮下结节、颈动脉黏液瘤(8例)，甲状腺病变(6例)，垂体病变(5例)，原发闭经、月经紊乱(5例)，骨质损害(4例)，乳腺导管内乳头状瘤(1例)。另外，文献中还提到的临床表现有高血压(4例)、糖尿病(7例)，可能与原发性色素结节性肾上腺皮质病(PPNAD)所致的皮质醇增多症相关；视力损害4例，可能为心脏黏液瘤所致脑血管栓塞及垂体瘤等原因导致；身材矮小2例，可能与肾上腺病变和睾丸病变相关；低血钾2例；神经纤维瘤1例。皮肤黏膜色素沉着斑报道为出生时即存在，而其他临床表现随患者的年龄出现时间不一。促使患者就诊的大部分症状出现在10～30岁之间，而心脏黏液瘤和皮质醇增多症的发病年龄分布较广，但后者的平均年龄稍小。

病变部位的影像学检查、血清激素水平检测(包括GH、PRL、糖皮质激素、甲状腺激素等)、地塞米松抑制试验、基因检测对CNC的诊断有重要辅助作用。我国CNC患者基因检测率为36.1%，基因突变率为100%。共检测出基因突变22种，其中PRKAR1A突变20种，见表1。

表1 我国CNC患者基因突变情况

36例患者均以手术治疗为主，针对不同病症辅助以糖皮质激素替代、溴隐亭、抗甲状腺药物等治疗，5例患者因心脏黏液瘤、肾上腺结节及皮下黏液瘤等慢性进展或复发进行多次手术。患者手术治疗效果确切，仅8例进行了随访。

3 讨 论

3.1 流行病学 国内外CNC发病率尚不明确。国外报道[22]男女比例为37%∶63%，女性患病比例似乎高于男性，而研究显示CNC遵循孟德尔常染色体显性遗传定律，男女性别的比例差异可能是由于男性的睾丸病变影响了其生殖能力，国外统计数据显示男性睾丸病变比例为75%。我国的案例报道中男女比例相当，值得注意的是，我国男性睾丸病变的比例较低，仅为16.67%，在罕见病患者基数很小的基础上，受样本量的限制，这种由生育能力造成的患病性别差异可能难以显现。国外报道的诊断年龄中位数为20岁，我国CNC患者的平均诊断年龄为(27.81±14.37)岁，然而追问病史，患者往往在多年前已经开始出现相关的临床症状。从区域分布来看，我国报道文献来源均分布在医疗水平较发达地区，这说明在医疗水平相对落后地区的医务工作者对该疾病的认识还很不足。

3.2 发病机制 Carney综合征是1985年由Carney及其同事系统分析了Mayo诊所登记的40例患者的临床资料后提出的，他们认为这一组相对罕见的表现同时发生，提示了独立的一种疾病，因而将这些特征综合起来。对家系的研究发现，CNC符合孟德尔常染色体显性遗传，进而发现了17号染色体长臂2区2带至4带(17q22-24)的PRKAR1A基因为造成CNC的突变位点。美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)对387个Carney综合征家系的研究中已发现约117种PRKAR1A突变，其中无义突变、移码突变和剪接位点突变占大多数。突变通过无义介导的mRNA降解(NMD)等机制引起PRKAR1A单倍剂量不足，或产生有缺陷的蛋白产物而致病[23]。PRKAR1A基因编码c-AMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的RⅠα调节亚基。PRKAR1A缺陷导致PKA的催化亚单位活性不受限制，最终引起细胞增殖和肿瘤形成。

另外，2号染色体短臂1区6带(2p16)，以及PRKACA、PRKACB基因也被发现与CNC相关。近年来对心脏黏液瘤的患者研究发现，围产期肌球蛋白(perinatal myosin)可作为发育开关，编码该蛋白的MYH8基因的突变可能潜在地影响PRKAR1A基因，从而导致心脏肿瘤[24]。

文献报道大约70%的患者存在家族史，有超过70%的CNC患者携带PRKAR1A基因突变，Horvath等建立了该基因突变的在线数据库(http://PRKAR1A.nichd.nih.gov)，然而对于PRKAR1A基因突变情况在亚洲CNC患者中的作用还知之甚少[11]。我国CNC患者仅36.1%完成基因检测，而这些患者均检测出PRKAR1A基因突变，68.2%突变在HGMD数据库(http://www.hgmd.cf.ac.uk)中尚未报道，70%突变在PRKAR1A 突变数据库(http://PRKAR1A.nichd.nih.gov)中尚未报道，提示CNC基因突变可能存在人种的差异。值得注意的是，其中1例患者同时检测出NF1和RECQL4基因突变。NF1基因编码神经纤维蛋白，是导致Ⅰ型神经纤维瘤病的基因[11，25]。RECQL4属于人类RECQ解旋酶家族，广泛参与DNA的复制和损伤修复，其与多种肿瘤综合征相关[26]。因而，NF1、RECQL4基因突变，或其他基因突变在多大程度上参与了CNC的发生发展仍有待商榷。综合文献报道，对CNC的认识还很不完善，更多CNC患者的基因研究有助于揭示这种肿瘤综合征的全面病因。

3.3 临床表现与诊断 国外学者总结了CNC患者的症状、体征及家族史，提出主要和次要临床诊断标准，随后在其基础上制定如下标准[22，27]：具备主要标准的任意2项，或具备1项主要标准和1项次要标准即可临床诊断。主要标准包括：(1)典型分布的斑点样皮肤色素沉着(唇、结膜及内外眦、阴道及阴茎黏膜)；(2)黏液瘤(皮肤和黏膜)或心脏黏液瘤；(3)乳房黏液瘤变性或脂肪抑制技术MR证实该病变；(4)PPNAD或Liddle试验中尿糖皮质激素对地塞米松的反常阳性反应；(5)GH瘤所致的肢端肥大症；(6)大细胞钙化性Stertoli细胞肿瘤(LCSCT)或超声证实睾丸典型钙化灶；(7)甲状腺肿瘤(任何年龄)或青春期前超声发现甲状腺多发性低回声结节；(8)沙砾体样色素性神经鞘膜瘤；(9)蓝痣，多发性上皮蓝痣；(10)多发乳腺导管腺瘤；(11)骨软骨黏液瘤。次要标准：(1)一级亲属确诊为CNC；(2)PRKAR1A基因的失活突变；(3)PRKACA或PRKACB的致病性突变。我国病例报道显示，咖啡色色素沉着斑或称雀斑痣(lentigines)所占比例最大(61.1%)，与国外报道基本一致(70%～80%)。肾上腺肿瘤尤其是PPNAD占比(41.7%)与国外报道相当(25%～60%)，心脏黏液瘤占比(41.7%)略高于国外报道(20%～40%)[22]。我国CNC患者出现症状主要分布在10～30岁，然而许多患者确诊的年龄往往更晚，这提示患者如果出现上述症状，同时存在家族史，应当考虑到CNC的可能。CNC尚需要与Carney三联征相区别，二者可能会在名称上产生混淆，后者是指胃上皮样平滑肌瘤、肾上腺外功能性副神经节瘤和肺多发错构瘤，食管的平滑肌瘤和肾上腺皮质腺瘤也被作为 Carney 三联征的一部分，并且至少有2种肿瘤并存，才能诊断[28]。另外，CNC还需与其他2种与皮肤色素斑相关的类似遗传综合征相鉴别：(1)Peutz-Jeghers综合征，在嘴唇和口腔黏膜上也有色素沉着斑点，但同时胃肠道有良性错构瘤性息肉。(2)McCune-Albright 综合征，表现为多发性骨纤维异样增殖、非隆起性皮肤褐色色素沉着斑和外周性性早熟，且色素斑通常更大也更深[27]。必要时，突变基因检测对明确诊断有重要意义。

PPNAD引起的皮质醇增多症相关临床表现是促使我国CNC患者就诊的首要原因之一。PPNAD的确诊通常有赖于病理诊断。对非ACTH依赖的皮质醇增多症而影像学检查双侧肾上腺未见明显肿瘤者, 应考虑到PPNAD 的可能。值得指出的是, 诊断PPNAD须除外非ACTH依赖性大结节样肾上腺增生(AIMAH)，后者也是库欣综合征的少见病因, 典型CT表现为双侧肾上腺显著增大伴多发凸出结节，结节大小不一，肾上腺的正常外形可被大结节破坏，结节呈密度均匀的软组织密度影[29]。CNC还需与先天性肾上腺皮质增生症(CAH)相鉴别，后者是因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷而引起的常染色体隐性遗传病，其中最常见的类型是21羟化酶缺乏(21-OHD)，单纯男性化型(SV)的21-OHD可表现为假性性早熟，阴茎增大和阴囊色素沉着、阴毛发育，且因为ACTH增多而出现不同程度的色素沉着，以皮肤皱褶处明显，但CAH与CNC有本质的不同，CAH是肾上腺皮质激素的缺乏，而CNC则可发生非ACTH依赖的皮质醇增多症[30]。

心脏黏液瘤作为第二大首发症状，其年龄分布跨度大，起病较为隐匿，当患者出现心悸、胸闷等症状时可能并没有引起足够的注意，有些甚至因晕厥、脑梗死就诊才发现心脏黏液瘤；另一方面，心脏黏液瘤行手术治疗后存在复发的可能性，定期复查心脏超声对这类患者来说至关重要。

3.4 治疗与预后 CNC的每一种病症或肿瘤均需要单独治疗。对于心脏黏液瘤、PPNAD，手术治疗均是最佳治疗方式。GH垂体肿瘤可应用生长抑素类似物或手术治疗。对于甲状腺结节，如果怀疑恶性推荐首先进行细针穿刺细胞学检查再进一步治疗。CNC的临床表现谱在同一患者身上完全呈现出来可能需要经历很多年，密切随访将有助于改善预后，CNC患者最常见的死因可能与心脏黏液瘤的并发症(如脑梗死、心律失常等)、转移性沙砾体型黑色素性神经鞘瘤、胰腺及其他部位的肿瘤相关[31]，因而推荐对已确诊的患者定期行心脏超声，头颅、脊髓、胸腹部、腹膜后及骨盆的MR检查，必要时可检测GH、IGF-1、PRL和尿游离皮质醇(UFC)，以及甲状腺超声等[22]。因此，未来的研究应明确发病机制中更加精确的生化改变，以便更好地预防及治疗CNC。