肝上皮样血管内皮瘤临床特征分析

刘清，幺立萍，谢华红，杨玉萍，王小娟

肝上皮样血管内皮瘤(HEHE)是一种罕见的血管源性肿瘤，属中度或低度恶性肿瘤，恶性程度介于血管瘤和血管内皮肉瘤之间。 1984年Ishak等[1]首次报道肝上皮样血管内皮瘤，并对32例HEHE的病变特点进行详细的描述。HEHE临床表现不典型，影像学表现多样，为了进一步提高其诊治水平， 降低误诊率，现将收集的 HEHE患者 6例进行综合分析，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 回顾性分析2010年1月—2018年1月空军军医大学西京消化病医院消化内科收治肝上皮样血管内皮瘤患者6例的临床资料，均经超声引导下肝占位穿刺活检病理确诊，男4例，女2例，年龄 33～69 岁，中位数 52.5岁，均无家族史及遗传病史。

1.2 临床表现 右上腹痛4例，其中右上腹痛伴全身皮肤黄染、乏力、消瘦1例，腹胀2例。全身皮肤、巩膜黄染、肝大1例，腹部移动性浊音阳性2例，无明显阳性体征3例。

1.3 实验室检查 6例肿瘤标志物AFP、CEA、CA19-9 均在正常范围， CA125增高至正常上限4～22倍4例。6例乙肝表面抗原、丙肝抗体均阴性。肝功能异常4例，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、血清总胆红素增高至正常上限1～3倍，以直接胆红素升高为主，碱性磷酸酶升高至1～4倍，γ-谷氨酰基转移酶升高至1～17倍。腹水检验为渗出液3例，腹水细胞病理均未查见瘤细胞。

1.4 影像学特点 CT 检查6例：肝脏占位病变为单发1例、多发5例，病灶散在分布于肝脏各段，以肝包膜下分布为主，平扫可见病灶呈圆形、类圆形低密度影，部分病灶边界欠清晰，相互融合，中心可见更低密度影(见图1)，中心见小钙化灶1例；增强扫描，动脉期呈轻度或中度环形强化，部分病例可见瘤内血管征(见图2)，静脉期及延迟期病灶强化范围向中心进展(见图3、4)，个别病例可见棒棒糖征(见图5)。腹水征4例，伴腹膜及网膜增厚1例，伴门静脉高压表现3例。全身PET-CT检查2例：肝内见多发结节影、病灶边缘呈环状葡萄糖代谢轻度增高1例，病灶代谢明显增高1例(见图6)，双肺野散在多发大小不等的小结节影、边缘清晰、无明显代谢增高2例，考虑双肺多发转移瘤。

1.5 病理学特点 6例均行超声引导下肝占位穿刺活检术。显微镜下可见肿瘤细胞散在浸润性生长，异型性明显，似形成血管腔，内含单个红细胞，形态提示上皮样血管内皮瘤。免疫组化：肿瘤细胞免疫组化表现为内皮细胞标志物CD31、 CD34 均阳性6例， FⅧ-Rag阳性4例， COX-2阳性2例，6例肿瘤增殖指数 Ki-67 阳性细胞数为5%～25%。结合病理形态学和免疫组化均提示HEHE ，其中腹膜穿刺活检病理亦为HEHE 1例。

1.6 误诊疾病 6例中1例结合CT及PET-CT考虑HEHE可能；其余5例误诊：临床初步诊断为肝转移癌3例，胆管细胞癌1例，原发性肝癌、肝硬化1例。

1.7 治疗与转归 6例因肝脏多发病变、腹膜转移、肺转移、肝功能异常均未行外科切除手术或肝移植术。2例因肝功能异常、腹水量大、全身状态差，仅给予对症治疗。采用超声引导下肝脏多发肿瘤微波消融术1例，肝动脉栓塞化疗术1例，2例口服沙利度胺片抑制血管生成，同时免疫组化提示COX-2(+)，给予口服选择性COX-2抑制剂塞来昔布治疗。随访日期截止2019年1月，2例临床症状体征明显，仅给予对症治疗的患者预后差，最终因肝功能衰竭死亡，生存期0.5～1年； 5～8年内带瘤生存4例。

2 讨 论

上皮样血管内皮细胞瘤最早于 1982 年由Treska等[2]首先描述并正式命名。其多发生于软组织、肺、骨、脑和小肠等脏器，原发于肝脏的非常罕见，发病率为1/10万[3-4]。

HEHE病因及发病机制至今尚不清楚，无慢性肝病的基础，故不同于其他性质的肝脏肿瘤。HEHE生长较缓慢，转移率相对较低，其总体发生率为27%～45%，最常见出现在肺部(81%)[4]，其他可有区域淋巴结(15.8%)、骨(9%)和脾脏(4．9%)转移[5]。本组HEHE病例首次发病时1例伴腹膜转移，2例伴肺转移。

HEHE临床表现缺乏特异性，大部分以反复上腹部疼痛就诊，其他还包括恶心、食欲减退、发热、乏力、黄疸和门脉高压等症状，部分可无症状。实验室检查部分可见不同程度肝功能损害，可有丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰基转移酶不同程度增高，肿瘤标志物AFP、CEA 和CA19-9均在正常范围之内。

HEHE影像学表现有一定特征性，CT平扫多表现为多发、大小不等的低密度灶，病灶中心为更低密度，呈“晕环征”，边界不清晰，病灶可以融合成巨块状，中央富血管[6]。多分布于肝外周区域，延伸到肝包膜。由于肿瘤的纤维基质成分可在周围肝实质中产生一种纤维收缩性反应，使肝包膜皱缩，影像上表现为较为少见的“包膜回缩征”。部分患者伴有多发性小钙化灶。CT增强扫描表现为由边缘区开始明显强化，以周边强化为主，延迟后肿瘤内部可有造影剂进入，而中心更低密度区无强化或无明显强化，类似肝脏转移瘤的表现。动态增强扫描表现为类似血管瘤的“早出晚归” 和“向心性强化”的模式[7]。Lauffer等[8]于1996年总结4例HEHE表现，首次描述了“棒棒糖”征象，其表现为肝内肝静脉或门静脉主干或分支逐渐变细伸向低密度的结节或肿块，止于病灶的边缘，形成类似棒棒糖的征象。其形成的病理学基础为瘤细胞浸润肝窦及门静脉系统，围绕肝静脉、门静脉及小静脉生长，并可使其狭窄闭塞，是肿瘤侵犯血管的晚期表现[9]。早期病灶包绕血管尚未使管腔完全阻塞，增强扫描特别是门脉期可见病灶内有静脉小分支穿行其中，称为“瘤内血管征”[10]。“棒棒糖征”与肝细胞肝癌引起的静脉癌栓不同，而类似于血管血栓形成的组织学表现。

HEHE的CT表现为非特异性，多发型HEHE易被误诊为转移瘤、血管瘤、血管肉瘤，单发型 HEHE易被误诊为血管肉瘤、胆管细胞癌。患者有以下特殊表现需考虑HEHE的可能：中青年患者，肝内弥漫性多发病灶，但临床症状体征较少，病程进展缓慢，实验室检查肝功能可有不同程度改变，肿瘤标志物多正常，影像学提示较大并缓慢增长的病灶，多位于外周，注射造影剂后呈外周强化，有病灶融合趋势，有“晕环征”或“靶征”“棒棒糖征”、肿瘤内钙化、“包膜回缩征”、正常肝脏组织代偿性增生、门脉高压表现和脾肿大等[11-12]。

正电子核素氟(18F)标记的脱氧葡萄糖—正电子发射计算机断层显像(18F-FDG PET/CT)对于评估HEHE肝内病变鉴别诊断、全身转移、肿瘤复发有重要作用[13-14]。本组2例PET/CT可见肝内多个分散的葡萄糖代谢轻度增高或明显增高病灶，余器官形态及代谢均未见异常，患者无肝炎、肝硬化背景，AFP正常，考虑原发肝脏恶性肿瘤，HEHE可能性大，双肺野散在多发大小不等的小结节影，边缘清晰，无明显代谢增高，考虑双肺多发转移瘤。

HEHE通过临床症状、体征、影像学诊断都极为困难，最终明确诊断主要依赖于组织病理学和免疫组织化学。具有细胞内血管腔的上皮样瘤细胞并呈血管内皮标志物染色阳性是 HEHE病理诊断的2个重要特征。HEHE需与以下疾病鉴别。(1)肝血管瘤：肝血管瘤一般无症状，肿瘤标志物正常，影像学检查无肝外表现，CT无肝周边区域分布的特点，且不会相互融合，无肝 “包膜回缩征”。一般动脉期明显周边强化，与同层主动脉密度一致，随时间推移向中心扩展，延迟扫描后病灶部分或完全呈等信号/密度。而 HEHE一般动脉期轻至中度强化，延迟后肿瘤实质部分无明显对比剂进入或始终未能填满整个病灶[15]。(2)肝转移瘤：临床多有原发恶性肿瘤的症状、体征，可有肿瘤标志物如 AFP、CEA、CA19-9 等异常升高，影像学可见肝外原发肿瘤表现，CT可见“牛眼征”，但极易与 HEHE 的“晕环征”相混淆，若无明确原发肿瘤病史时，“晕环征”如果合并有“包膜皱缩征”“棒棒糖征”或“瘤内血管征”则应首先考虑 HEHE[16]。(3)胆管细胞癌：临床可有上腹部不适、腹痛、黄疸、肝脏肿大等表现，CA19-9多增高，CT可见不同程度的肝内外胆管扩张、胆囊增大、扩张的胆管突然中断，可见块状影。(4)肝血管肉瘤：血管肉瘤恶性程度很高，病程进展较快，常有明显恶性表现的临床体征，肿瘤容易变性，内部易有出血、坏死和囊变，CT密度多混杂，且多为单发较大病灶伴周围多发小子灶[6]。免疫组织化学具有内皮细胞标志物，以 CD34、CD31、FⅧ-RAg 阳性率最高[17-18]。本研究6例中CD34、CD31全部阳性，4例FⅧ-RAg阳性，癌细胞(包括印戒细胞)CD34、Vimentin 和FⅧ-RAg均呈阴性，可资鉴别。

HEHE的治疗方法很多，通常有肝切除、肝移植、肝动脉栓塞化疗术、化疗、放疗、抑制肿瘤血管生成[19-20]。本病罕见，目前尚没有被普遍接受的治疗方案。肝切除是可切除的肝内病变患者的首选治疗[19]，因具有多中心性起源及多结节性生长的特点，一些患者因而丧失手术切除机会。有研究提示肝移植是最常见的治疗方案，肝外累及不是肝移植的绝对禁忌证。Mehrabi等[21]报道肝移植(101例)、肝切除(22例)、放化疗(6例)和院外随访监测(70例)的5年生存率分别为54.5%、 75%、30%和4.5%。HEHE的治疗方案选择必须个体化，病灶的进展速度、症状的严重程度，以及对其他治疗方法的反应对决定治疗方案有重要的作用。

综上所述，HEHE是一种罕见病，临床症状多样，虽然影像学表现有一定特征性，但仍难以鉴别，最终需病理学确诊。目前尚无标准治疗方案，应根据患者的情况、治疗反应、病理表现等进行个体化、综合治疗。