中医药对非小细胞肺癌根治术后患者免疫功能的影响

张素芳 吕祥

摘要 目的：通过回顾性队列研究，比较中医药治疗与术后辅助治疗或临床随访对非小细胞肺癌（NSCLC）根治术后患者细胞免疫和体液免疫功能的影响。方法：选取2016年1月至2019年12月同济大学附属上海市肺科医院收治的NSCLC根治术后患者190例作为研究对象，分为观察组（n=96）和对照组（n=94）。观察组纳入96例NSCLC根治术后进行中医药治疗并且连续服用时间大于等于6个月患者，对照组纳入94例术后辅助治疗或临床观察随访患者，比较2组组间及治疗前后外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞、免疫球蛋白及补体水平的变化。结果：组间比较发现观察组NK和CD3+水平较对照组上调（P<0.05），IgM含量较对照组显著升高（P<0.01）。组内比较发现观察组能显著上调NK和CD3+的水平和IgM的含量（P<0.01），能明显上调血C3和C4含量（P<0.05）。结论：中医药治疗能提高NSCLC根治术后患者的细胞免疫和体液免疫功能，可能是其延长术后总生存期、减少复发和转移的机制。

关键词 中医药;非小细胞肺癌;根治术后;细胞免疫;体液免疫;回顾性队列研究

Abstract Objective：Through a retrospective cohort study，the effects of traditional Chinese medicine（TCM）treatment，postoperative adjuvant therapy or clinical follow-up on the cellular and humoral immunity of patients after non-small-cell lung cancer（NSCLC）radical surgery were compared.Methods：A total of 190 patients who underwent radical surgery for NSCLC from January 2016 to December 2019 in the inpatient department or outpatient department of Shanghai Pulmonary Hospital affiliated to Tongji University were selected as the research objects.The observation group included 96 patients who underwent TCM treatment after NSCLC radical resection and had been taking TCM treatment continuously for 6 months or more.The control group included 94 patients who received postoperative adjuvant therapy or clinical observation follow-up.The levels of T lymphocyte subsets，NK cells，immunoglobulin and complement in peripheral blood were compared between the 2 groups before treatment and after treatment.Results：The comparison between groups showed that the NK and CD3+ levels in the observation group were significantly up-regulated compared with the control group（P<0.05），and the IgM content was significantly increased compared with the control group（P<0.01）.After comparison within groups，it was found that the NK，CD3+ and IgM levels were significantly up-regulated in the observation group（P<0.01），and the levels of C3 and C4 were up-regulated（P<0.05）.Conclusion：TCM can improve the cellular and humoral immunity of patients，which may be the mechanism to prolong the overall postoperative survival of NSCLC after radical surgery and reduce the recurrence and metastasis.

Keywords Traditional Chinese medicine; Non-small cell lung cancer; Radical resection; Cellular immunity; Humoral immunity;Retrospective cohort study

中圖分类号：R734.2 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.16.011

肺癌术后患者的5年生存率并不理想[1-3]。术后常用的辅助治疗有化疗、放疗及靶向治疗等，目的是杀伤术后残留在体内的肿瘤细胞，然而这些治疗手段在杀伤肿瘤细胞的同时还会对机体正常细胞和组织器官带来新的伤害，是“双刃剑”。近年来的多项临床研究证实，IB-IIIA期术后行辅助治疗的肺癌患者5年生存率提高不明显[4-7]。因此非小细胞肺癌（Non-small-cell Lung Cancer，NSCLC）根治术后患者的生存获益面临比较严峻的问题。

中医药向来在“治未病”方面有其独到的临床疗效，尤其是在预防恶性肿瘤术后复发和转移方面，近年来相关临床和基础研究层出不穷[8-10]，但其机制是什么值得我们进一步的深入研究。本研究拟通过比较中医药干预的NSCLC根治术后患者治疗前后及与辅助治疗或临床随访患者的细胞免疫和体液免疫指标，以期能找到可能机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2019年12月同济大学附属上海市肺科医院收治的NSCLC根治术后患者190例作为研究对象，按照双向性队列研究方法分为观察组（n=96）和对照组（n=94）。观察组纳入NSCLC根治术后进行中医药治疗并且连续治疗时间大于等于6个月的患者;对照组纳入单纯术后辅助治疗或临床定期随访且未行任何中医药治疗的患者。一般资料比较经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 诊断标准

1.2.1 肺癌诊断标准 根据中国抗癌协会《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[11]的诊断标准，手术剖胸探查活检确诊为原发性支气管肺癌。

1.2.2 病理学诊断标准 1）经病理学、组织学证实为非小细胞肺癌的患者;2）非小细胞肺癌有腺癌、鳞癌、腺鳞癌、支气管囊状癌、肺泡细胞癌、大细胞癌、肉瘤样癌等常见病理类型。

1.2.3 肺癌TNM分期标准 参照国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）2017年修订的第8版肺癌TNM分期标准[12]。

1.3 纳入标准 1）第一诊断为原发性支气管肺癌，且经病理学确诊为NSCLC者;2）非小细胞肺癌病理包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌、大细胞癌等类型者;3）年龄大于18岁者;4）连续干预且大于等于6个月的中医药治疗（包括中药饮片和中成药）者;5）术后辅助治疗或随访且无任何中医药治疗（包括中药饮片和中成药）者。

1.4 排除标准 1）原发性肺癌但病理类型不明确，或病理类型明确但不属于非小细胞肺癌者;2）NSCLC根治术后临床分期不明确者;3）同期患有其他原发恶性肿瘤者;4）有器官移植史者;5）严重慢性疾病者;6）精神病史者;7）儿童病例、正处于妊娠或哺乳期妇女;8）中医药干预间断且总疗程小于6个月者。

1.5 临床资料的收集 根据本回顾性队列研究实际情况，主要收集4类信息：1）人口学基本资料：包括姓名、门诊号或住院号、身份证号、生日、家庭住址、联系电话等;2）个人相关因素：包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤家族史等;3）肿瘤相关因素：患者的确诊时间、确诊时的年龄、病理类型，浸润或分化程度，肿瘤TNM分期、基因突变情况等;4）术后辅助治疗或临床随访：包括化疗、放疗、靶向治疗（记录方案、次数、剂量）等。

1.6 观察指标 1）细胞免疫指标：2组患者治疗前后的外周血T细胞亚群和NK细胞;2）体液免疫指标：2组患者治疗前后的血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、C3和C4等指标。

1.7 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件对研究数据进行统计分析，所有的结果均采用双侧假设检验，按照检验水准a=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。计数资料描述构成比，采用χ2检验。计量资料描述均数±SD（±s），数据满足正态分布，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，数据不满足正态分布，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后细胞免疫指标的比较 治疗前2组细胞免疫指标组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;治療后对照组细胞免疫指标变化不大（P>0.05），观察组的NK和CD3+水平比治疗前和对照组明显上升（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后体液免疫指标的比较 治疗前2组体液免疫指标组间比较差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后对照组体液免疫指标变化不大（P>0.05），观察组的IgM和C3水平比治疗前和对照组明显上升（P<0.05）。见表3。

3 讨论

肺癌术后机体处于无瘤生存状态，“邪实”已除，其病机主要是气血亏虚，肺脾肾三脏俱虚，余邪未清。术后辅助治疗包括化疗、放射治疗乃至靶向药物（中医统称其为邪毒），会更加耗伤机体正气，降低生命质量，甚至有些患者因不良反应而无法继续耐受化疗[13]。

术后辅助治疗将目标聚焦在了实体瘤本身，只关注产生肿瘤的结果，却忽视了发生肿瘤的根本原因，即肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment，TIME）。研究表明TIME存在动态变化即易重塑，受诸多因素调节，包括巨噬细胞、NK、CD3+、CD4+、CD8、Treg及MDSC等免疫细胞，还包括C3、C4等细胞因子和IgG、IgA及IgM等免疫球蛋白，均与肿瘤的复发和转移关系密切[14-17]。

中医药干预肺癌术后复发和转移的机制，免疫功能的改善是近年来研究的热点。刘素彤等应用扶正祛邪方干预肺癌患者外周血免疫指标和预后的相关研究发现，肺癌患者外周血CD3+和NK较健康人下降、CD8+升高，而中药组治疗后CD3+、CD8+水平较治疗前降低（P<0.05），NK水平较治疗前升高（P<0.05），说明扶正祛邪中药延长肺癌生存期的机制可能是通过干预机体的免疫功能实现的[18]。体液免疫主要由外周血免疫因子如补体C3、C4，还有免疫球蛋白，白细胞介素等介导，杨忠明等采用中药干预肺癌术后患者并观察患者免疫水平的变化，结果发现术后单纯化疗组IgG较治疗前升高（P<0.05），而IgA、IgM与治疗前比较（P>0.05），认为加味六君子汤能够改善肺癌术后化疗的免疫抑制反应，并且减少不良反应的发生，可应用于癌症术后化疗的辅助治疗[19]。

本研究对190例NSCLC根治术后患者治疗前后进行了免疫指标的检测。组间比较发现治疗前，2组患者细胞免疫和体液免疫指标组间比较差异无统计学意义（P>0.05），说明治疗前2组免疫功能无区别。治疗后，观察组的NK和CD3+水平较显著高于对照组（P<0.05），IgM含量显著高于对照组（P<0.01），能明显上调血C3和C4含量（P<0.05），说明中医药还具有改善机体免疫功能的作用。组内比较发现观察组能显著上调NK，CD3+的水平和IgM的含量（P<0.01），明显上调C3和C4水平（P<0.05）。对照组除了血C4含量较前下调（P<0.05），其余各项免疫指标组内比较，差异无统计学意义（P>0.05），说明随访前后患者免疫功能无明显变化。

综上所述，中医药治疗能改善患者细胞免疫和体液免疫，可能是其延长NSCLC根治术后总生存期、减少复发和转移的机制之一。但是本研究是回顾性研究，病例数少、影响因多，也未进一步做生存分析，且无法排除混杂因素的干扰，因此只能得出中医药具有改善机体免疫功能的趋势，尚有待后续前瞻性或随机对照研究继续深入分析和探讨。

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（2020-06-12收稿 責任编辑：王杨）