多重用药急性冠脉综合征介入治疗患者氯吡格雷抵抗的危险因素分析

李鹏

作者单位：110035 沈阳，沈阳医学院附属第二医院

急性冠状动脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全性或不完全性闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。目前，临床上多采用介入方式治疗ACS，介入治疗后采取药物控制是ACS再发病重要的二级预防措施[1]。由于血小板活化在ACS的发病中起关键作用，因此，应用抗血小板药物是减少心血管不良事件发生的关键，常用药物包括二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂阿司匹林、血小板膜ADP受体拮抗剂氯吡格雷[2]。然而，临床上相当一部分ACS患者合并患有其他慢性疾病，如高血压、糖尿病等，往往需要服用更多药物，给抗血小板治疗带来不利影响，导致氯吡格雷抵抗(CPGR)的发生[3]。因此，回顾性分析我院近年来收治的ACS患者临床资料，分析多重用药对CPGR发生的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2016—2019年收治的ACS并接受介入治疗的患者627例。排除标准：介入治疗后，抗血小板治疗方案不包括氯吡格雷；除抗血小板药物外，存在长期多重用药现象；无法评价抗血小板治疗过程中是否出现CPGR；数据不完整或失访病例。最终，本研究排除ACS病例 263例，入组364例。

1.2 分组依据 依据是否出现CPGR分为非抵抗组275例和抵抗组89例。CPGR判定标准：采用散射比浊法检测抗凝治疗后的血小板聚集率(PAR)，PAR数据来源于我院检验科化验结果，PAR＞50%认为存在CPGR[4]。

1.3 研究方法 收集两组患者的一般资料、现病史、既往史；分类汇总其目前主要服用药物及相关实验室检查结果。吸烟史定义：抽烟持续时 间≥1年，且吸烟量≥1支/d。饮酒史定义：每周饮酒频率≥1次，饮酒量≥1个标准杯，即含有乙醇 量≥10 g[5]。多重用药定义：除抗血小板药物之外，因其他疾病服药种类≥5种[6]。

1.4 统计分析 采用SAS 10软件作为统计分析工具，计量资料以均数±标准差表示，符合正态分布方差齐的数据单因素分析比较采用t检验；计数资料以构成比或率表示，单因素分析采用χ2检验。对于单因素分析组间存在差异的变量进行多因素Logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者单因素分析结果 单因素分析显示，两组患者性别、体质量指数、高血压、消化性溃疡、心律失常和多重用药情况分布差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者多因素分析结果 多因素分析显示，性别、体质量指数和多重用药是CPGR发生的危险因素(P＜0.05)。见表2。

2.3 两组多重用药情况比较 进一步对两组患者用药分析显示，西咪替丁、奥美拉唑、埃索美拉唑、地尔硫䓬、胺碘酮用药分布差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

3 讨论

目前，ACS的治疗包括非血运重建和血运重建治疗两大类，介入治疗是后者最常见的治疗方式。从长期医学临床实践来看，无论ACS后血运重建与否，抗血小板治疗都是重要的二级预防措施。尤其是对于血运重建治疗的患者来说，抗血小板治疗具有更大的医疗获益，患者往往具有更高的依从性[7]。氯吡格雷是一种临床常用的血小板聚集抑制剂，主要药理机制是选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与血小板受体的结合，以及抑制ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物活化，从而发挥抑制血小板聚集的作用。此外，氯吡格雷对非ADP引起的血小板聚集也具有一定的抑制作用[8]。然而有研究报道显示，大约4%～30%的患者存在CPGR现象[9]。此外，ACS患者合并其他内科慢性病亦较为常见，因此，由于服用其他药物也在一定程度上带来药物相互作用(DI)，这也可能影响氯吡格雷的药效。

本研究中，我们以多重用药ACS作为入组人群，探讨导致CPGR的危险因素。多因素分析显示，女性、肥胖，多重用药的患者易出现CPGR。因此，对于具有上述特征的患者，临床上在抗血小板治疗时应警惕CPGR的出现，以降低心血管不良事件发生风险。然而，我们通过对两组多药耐药患者的用药方案进行分析发现，抵抗组服用西咪替丁、奥美拉唑、埃索美拉唑、地尔硫䓬、胺碘酮这五种药物的比例较高。通过进一步查阅文献发现，氯吡格雷代谢主要依靠CYP450代谢系统，其涉及该系统的多个代谢酶，如CYP2C19、CYP3A4、CYP2B6、CYP1A2。这五种药物与氯吡格雷存在竞争性受体结合关系，如奥美拉唑、埃索美拉唑竞争CYP2C19受体，西咪替丁竞争CYP2C19受体，而地尔硫䓬、胺碘酮竞争CYP3A4受体[10]。因此，在多重用药患者中，如果治疗方案存着这些药物应该选择更为稳妥的抗血小板治疗方案，如加倍剂量氯吡格雷或换用替格瑞洛等其他类型药物[11]。

综上所述，基于多重用药的ACS患者其抗血小板治疗更应慎重，这样才能尽量避免CPGR的出现，以便进行更好的ACS再发作二级预防。

表1 非抵抗组和抵抗组患者各指标单因素分析结果

表2 非抵抗组和抵抗组患者各指标多因素分析结果

表3 非抵抗组和抵抗组患者多重用药情况比较(例)