新冠肺炎疫情下关于加快中药注册制度改革的思考

方 悦，袁海欣，丰志培

(安徽中医药大学 医药经济管理学院，安徽 合肥 230001)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全世界肆虐，造成数以万计无辜生命的丧失。在对抗新冠肺炎疫情的斗争中，我国采取的中西医结合策略成了疫情防控救治的亮点和重要保障[1]。在国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中，专版另列中医辨证论治和选药组方[2]。各省(自治区、直辖市)卫生健康委员会也印发了相应的中医诊疗手册。由此可见，在重大公共卫生事件面前，中医药的作用不容忽视。中药注册制度在中药研发、审批、生产、上市和销售等环节发挥了重要的指导作用，中药注册制度的改革可以带动相关领域的制度和技术创新。我国中药注册制度经历了起步期、成长期到现在的发展完善期，从最初学习借鉴其他国家的经验做法发展为自成体系[3]。值得注意的是，近年来我国中药注册制度不断完善，中药新药研发水平逐步提升，但此次新冠肺炎疫情对公共卫生管理的冲击也给了我们警示，要加快解决中药研发和管理尚存在的一些问题，提高中医药应对突发公共卫生事件的能力。

一、中医药在新冠肺炎防治的应用

根据国务院新闻办发布的数据，截至2020年3月2日，全国中医药参与救治的新冠肺炎确诊病例共计74187例，占比91.5%，其中湖北省占90.6%，中医药总有效率达90%以上[1]。目前，已有23种饮片和11种中成药被纳入国家疫情防控重点保障物资清单中，中医药治疗新冠肺炎正在被全面推广与应用[8]。

(一)中成药和处方

在国家及26省(自治区、直辖市)发布的新冠肺炎中医药诊疗方案中，有242首处方，241种中成药被推荐使用(共计推荐684次)。其中，藿香正气胶囊(丸、水、口服液、颗粒、软胶囊)、连花胶清瘟囊(颗粒)和生脉注射液(胶囊、颗粒、口服液、饮)推荐频次较高，分别为96次，50次和25次[10]。主要用于医学观察期发热乏力伴胃肠不适，治疗期寒湿束表、热郁津伤等风寒夹湿证，感染期湿阻肺脾、湿热蕴肺和恢复期气阴两虚、余热未清等。除此之外，血必净注射液(组方为丹参、川芎、赤芍、红花、当归)，热毒宁注射液(组方为青蒿、金银花、栀子)，痰热清注射液(组方为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘)推荐用于重型和危重型病证的治疗[2]。

(二)中成药和处方的组方分析

在推荐的中成药和处方组方中，甘草、连翘，金银花、广藿香、石膏、黄芩、板蓝根、麻黄等药材的使用频次较高。新冠肺炎以“湿、热、毒、瘀”为主要特征，轻症患者表现为脾肺气虚或气阴两虚，重者湿邪化热，毒邪闭肺[2,4]。因此临床用药多以清热解毒、补气健脾、益卫固表为主，而甘草、金银花、石膏、连翘等药材具有清热解毒、补脾益气、调和诸药等功效，故在多个中成药中均有配伍，使用最为频繁。此次新冠肺炎防控中，中医药从预防、治疗到恢复期，特别是预防和减少并发症和后遗症方面发挥了重要作用。

二、我国中药注册制度的发展史梳理

(一)中药注册管理的起步期

1963年，卫生部颁布《关于药政管理的若干规定》(简称规定)，这是我国第一部药品注册审批法规。在规定中明确了药品的定义，如何进行注册和生产审批，以及必要的临床研究。到了1985年7月，卫生部颁布《中华人民共和国药品管理法》，此办法将我国药品管理以法律的形式呈现出来，使得我国药品监督管理更加规范。同年颁布《新药审批办法》(简称办法)，办法把新药划分中药、西药和生物制品三类，对中药剂型也做了更细致的规定，不再使用丸散膏丹，而是使用现代剂型。

(二)中药注册管理的成长期

到了1989年12月，卫生部颁布了《关于中药新药标准品、对照品有关问题的通知》，通知对中药新药的技术指标，如纯度、标准品参数、含量、来源等做了明确规定。1992年，《关于药品审批管理若干问题的通知》规定了国家药品监督管理局统一管理新药审批审评工作。1998年第一次印发《国家基本药物》(中药)制剂品种目录，用于完善推进国家基本药物工作，实现药品生产、供应、使用的良性循环，满足群众防病治病的基本需求。1999年成立国家药品监督管理局药品评价中心，承担国家基本药物目录和非处方药目录制定、调整工作；药品试产期及上市后的再评价和药品淘汰筛选工作；药品不良反应监察等。我国中药注册审批工作初现规模。

(三)中药注册管理的发展完善期

2002年12月颁布的《药品注册管理办法》(试行)第一次出现药品注册的概念。该办法随后在2005年和2007年进行了两次修订，目前执行的是2007年版。关于中药注册管理的法规是2018年1月起实施的《中药注册管理补充规定》，此文件针对中药复方制剂的注册申报进行了细致的规定。这一规定给中药新药的研发与生产注入力量。2009年1月7日颁布《新药注册特殊审批管理规定》，规定鼓励研发治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病的新药。2017年12月发布《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，对在重大疾病防治中具有清晰的临床定位的中药(含民族药)注册申请给予优先审批。2018年国家药品监督管理局发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告，标志着以人用经验和临床疗效为分类标准的中药注册体系改革开始探索。

三、我国中药注册的现状

中医药的地位及特色日渐突出，特别在2019年10月国务院颁布《关于促进中医药传承创新发展的意见》中，要求大力发展中医药事业，我国中医药的发展面临前所未有之机遇。但分析近几年国家药品审评中心关于中药注册审批的数据，仍可以发现一些问题。

(一)中药新药申报与批准情况

1.中药新药申报情况

当前我国中药注册新产品少，新药研发速度慢。根据国家药品审批中心的年度报告，2015—2019年我国中药注册申请共计1804件，中药新药(1—6类)注册179件，占比9.92%。平均年申请量35.8件。而同时间段化学药申报总数量为26704件，是中药申请数量的14.8倍。生物制剂的申报总数量为3715件，是中药申请数量的2.1倍。各年份化学药、生物制剂、中药、中药新药的申报数量见表1。

表12015—2019年化学药、生物制剂、中药、中药新药申报数量(单位：件)

2.中药新药上市审批情况

受疫情影响，国家药品审批中心尚未公布2019年药品审评情况。分析2015—2018年数据可知，我国中药新药获批上市申请(NDA)的数量比较稳定，其中2016—2018年为每年2个，2015年获批7个，共计13个，年平均2.6个。中药新药申报上市总数量和获批上市数之比为13.7∶1。与此同时，化学药批准NDA的数量为351个，是中药的27倍；化学药年平均获批NDA量为87.8个，是中药的34倍；化药新药申报上市总数量和获批生产总数之比为3.3∶1。生物制剂获批NDA的数量为106个，是中药的8.2倍；生物制剂年平均获批NDA为26.5个，是中药的10倍；生物制剂新药申报上市总数量和获批生产总数之比为2.2∶1。由此可见，药品从研发到上市需要经过一段非常漫长且严格的审核过程，中药的批准/申报比例较低，研发困难较大。具体情况见表2。

表2 化学药、中药、生物制剂新药上市审批数量(单位：个)

(二)申报品种涉及的治疗领域

2015—2019年批准临床试验的中药新药主要集中在心血管、呼吸、消化、妇科等常规领域，其中心血管(20.8%)、呼吸系统(20.1%)、妇科(12.1%)、消化系统(12.8%)、神经系统(10.7%)。未发现病毒性传染病、罕见病等公共卫生应急领域的新药研发(见表3)。

表3 申报品种涉及的治疗领域

(三)申报新药涉及的剂型

2015—2019年颗粒剂是中药新药申请品种最多的剂型，共有80件，占所有剂型总量的34.33%;其次是胶囊剂和片剂，均33件，各占总量的15.88%。其他剂型申请数量和占比情况为:丸剂、口服液(均12件，各占比5.19%)、外用膏剂(9件，占比3.86%)、凝胶(6件，占比2.58%)、糖浆(4件，占比1.72%)。注射剂、喷雾剂、合剂、栓剂、内服膏剂的申请数量较少。尚未看到新剂型，如靶向给药系统(脂质体、纳米粒)、经皮给药系统等应用于实际。

图12015—2019年申报中药新药品种涉及的剂型

(四)现行的中药注册管理制度

现行的2007年版《药品注册管理办法》将中药新药分为9类：一类新药为新的有效成分、二类为新发现的药材及其制剂、三类为新的中药材代用品、四类为药材新的药用部位及其制剂、五类为有效部位及其制剂、六类为新的复方制剂(上述六大类为真正意义上的新药)、七类为新的给药途径、八类为改变剂型(七八类按照新药申请程序申报)、九类为仿制药。

四、我国中药注册管理存在的问题分析

从中药新药申报与批准情况来看，中药注册困难是制约中药发展的首要因素。中药注册困难的原因很多，缺乏具有中药特色的安全性、有效性的评价体系是其中之一[3]。中药讲究复方配伍、“君臣佐使”，很多中药以复方制剂应用于临床，虽疗效确切，但作用机制和有效成分受到技术制约难以确定，由此导致中药药品标准难以统一。所以，改善中药注册现状的前提，是要建立以疗效为立足点的具有中医药特色的作用机制和物质基础评价标准。这需要充分运用包括指纹图谱、基因组学、循证医学、信息科学在内的现代科学手段来研究中医药理论，中西医结合共同创制现代中药。

从中药新药治疗领域来看，心脑血管系统、消化系统方面的用药一直是研究的热点。高血压、冠心病、消化系统疾病是临床常见的疾病，市场需求较大，中药在治疗这些疾病上具有特殊疗效，经济效益可观。但我们也应看到，中医药在治疗病毒性传染病领域也具有传统的优势，东汉末年张仲景的《伤寒杂病论》和明清温病四大家的著作都记录了应对瘟疫的治疗方案，以及在这次疫情中大放光彩的清肺排毒汤等。但由于技术和经济效益等因素的制约，很少有企业愿意将研发重点放在古籍和经典名方中，去研究病毒性传染病、罕见病等公共卫生应急领域。中药研发存在低水平研发，重复研发，研发方向分散，没有形成研发合力等问题。

从中药新药剂型来看，目前中药依然使用常见剂型，一方面常见剂型的工艺技术成熟，易于掌握，很多企业具备该类剂型生产的机械设备和工作人员；另一方面新剂型的开发需要大量的人力、物力，一些企业从成本角度出发，不愿开发新剂型或者变更生产工艺。因此，很多新剂型，如靶向给药系统(脂质体、纳米粒)、经皮给药系统等，虽然是剂型热门，但尚处于学术研究阶段，还没能真正应用在临床实践中。

从现行的中药注册管理制度来看，我国中药注册分类沿用化学药和生物药的审评审批分类，以有效成分的含量和纯度作为衡量标准。这种分类方式存在许多弊端，一是企业将研发重点放在药物有效成分的含量和纯度上，忽略具有多年人用经验和临床价值的复方制剂。二是由于过度强调某一单一成分，大量药材被挖掘提炼，造成药用资源的过度开发[6]。三是一类新药的成本大，价格高，效果可能与复方制剂相差不大。

五、关于中药注册制度改革的建议

(一)联合攻关，尽快建立健全符合中医药特点的中药安全、疗效评价体系

中药安全性和有效性的评价应符合中医药特色，从主要疗效指标、症状改善、减少复发、增效减毒、治疗成本等方面综合考量。中药新药的评价应在中医药理论指导下，建立包括循症医学、指纹图谱、基因组学、化学、临床医学在内的综合评价体系，评价体系应涵盖中药生产使用全过程，充分考虑中药材来源的稳定和资源的可持续利用，生产工艺过程的质量可控，以及上市后安全性监测与再评价。同时还要关注对环境保护、濒危药用动植物利用等因素的影响。

(二)加快进度，完善中药注册审评审批制度

要摒弃按照化学药和生物药的注册审评审批思路，中药注册体系应以临床用途为标准，注重人用经验和临床疗效[7]。有关部门可参考《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》《古代经典名方目录(第一批)》，尽快论证和制订出一批中医药优势病种用药目录和技术名录，如防治传染病、罕见病、治未病等。同时制定中医药传统知识保护条例，对中药优势病种且具备多年临床实践经验的新药实行免去药效学的简化注册，优先审评审批。申请时仅需提供药学及非临床安全性资料，免除药理及临床研究。目录制和简化注册可以为中药研发指明方向，避免企业重复研发、低水平研发，对于推动中药的现代化具有重大的意义。

(三)加强创新，优化已上市中药变更技术要求，让“老药”焕发新活力

已上市中药的技术变更是对中药“老药”的二次开发，新技术、新工艺、新剂型需以高效节能降耗为标准，解决中药生产工艺粗放，装备落后、质控不严等问题。政府应建立多学科融合的科研平台和技术创新中心，设立相应的科技研发专项、关键技术装备重大专项，并给予财政支持。企业可加强与高校、科研院所的联系，完善中医药产学研一体化创新模式。共同建立工艺剂型创新平台，通过工艺优化、中试验证等方法，解决制药工艺和设备改进的难点问题。例如，江中药业股份有限公司与江西中医药大学合作研究中药泡腾片产业化关键技术及设备，自主研制8台(套)生产设备，两年实现产值36.35亿[8]。

(四)深度挖掘，优化和规范医疗机构中药制剂备案管理

医疗机构中药制剂大多是从名老中医多年临床用药的经验传承下来，具有疗效确切，物美价廉的特点，体现了中医院的特色优势。在这次抗击疫情中表现突出的“肺炎一号方”，就是广州八院的医院制剂，已被广东省药监局启动绿色通道批准使用。大力开发医院制剂，开辟绿色通道，简化申报审批流程，可以极大地促进医疗机构传统剂型的研发与申报。除此之外，还要规范质量标准，加大医疗机构中药制剂研发投入，配齐研发人员，提升医院制剂软实力。同时可以适当调整院内制剂价格，形成良性的收益机制，提高制剂研发动力[9]。

(五)传承发展，充分挖掘和传承中医药精髓，让“好方子”用在实处

在健康中国战略背景下，充分发挥中医药治未病优势，服务国家基本公共卫生建设。打造中医药优势专科品牌，做优做强骨伤、妇科、针灸、推拿以及心脑血管等专科专病品牌。同时聚焦癌症、传染病、老年痴呆等重大、难治、罕见疾病问题，开展中西医协同攻关，加快中药新药创制研究。更好发挥中医药在流感等新发突发传染病防治和公共卫生事件应急处置中的作用。

中药注册制度对新药选项、政策扶持、药品定价以及临床用药具有深远影响[2]，中药注册制度的全面改革是撬动中医药改革的一个重要支点。习近平总书记在全国中医药大会上为中医药发展“把脉”“开方”，总书记要求中医药的发展要遵循规律，传承精华，守正创新，加快推进中医药现代化、产业化[7]。新冠肺炎疫情让我们再次看到中医药在应对突发公共卫生事件中的优势。如何继承好、发展好、利用好中医药，现行的中药注册制度改革势在必行。中药注册制度必须摒弃西药注册管理思路，建设符合中医药特点和现实要求的评价体系，注重人用经验和临床实践，充分挖掘经典名方，传承好技艺技法，提高中医药在国家公共卫生事件应急处置中的参与度,充分发挥出中医药专科专病优势。