饮茶与糖尿病相关性的研究进展

薛凯瑞 赵楠 汤旭磊

摘要：饮茶可改善糖代谢，降低糖尿病患病风险，可能的作用机制为茶的有效成分通过抗氧化、抗炎、抑制脂肪分解、上调葡萄糖转运蛋白IV及胰岛素抵抗相关基因表达等途径改善胰島素抵抗，抑制糖代谢关键酶、消化酶活性且保护胰岛β细胞，从而降低血糖水平。本文综述饮茶与糖尿病的相关性及可能的机制的研究进展。

关键词：饮茶;儿茶素;糖尿病;作用机制

目前我国糖尿病（DM）面临高患病率、低知晓率、低控制率、高花费的严峻现状[14]，积极寻找其新的危险因素与保护因素显得尤为重要。茶被称为世界三大饮品之一[5]。茶叶中主要含有茶多酚、咖啡因、茶黄素等有效成分。儿茶素中表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）生物活性最强。研究显示，饮茶或服用茶提取物可以改善胰岛素抵抗（IR），保护胰岛β细胞结构和功能，降低DM的患病风险，但结果尚存争议[6]。我国茶叶消费量和消费者数量均居全球第一[7]。进一步明确饮茶与DM风险的关系，可为健康的饮食模式及DM的预防提供科学依据。

1饮茶与DM

Nguyen等[8]纳入599个年龄40～65岁的新诊断2型糖尿病（T2DM）患者作为病例组，599个相同性别、年龄糖代谢正常人群为对照组的回顾性病例对照研究，以100mL/杯为标准，由研究对象自我报告平均每日饮茶杯数，结果显示，对照组的饮茶量及持续饮茶年限均高于病例组，经调整多种混杂因素后观察到饮茶、平均每日饮茶量及持续饮茶年限均与T2DM患病风险呈负相关，由于越南人饮茶习惯为饮混合茶，该研究没有按饮茶种类行进一步分析。一项纳入16个队列研究，共545 517名研究对象的荟萃分析[9]指出，以不饮茶为对照组，饮茶与T2DM患病风险呈负相关，且随自我报告的每日饮茶杯数增加，这种负相关性增强，由于纳入饮茶种类与DM之间关系的研究少，该研究也未能确定具体的饮茶种类对DM的影响。Van等[10]在8个欧洲国家纳入340 234名研究对象的回顾性队列研究同样也观察到饮茶和增加饮茶量降低T2DM患病风险。一项来自上海共纳入34 825名男性为期10年的前瞻性队列研究显示，在不饮茶的男性中，睡眠持续时间增加导致T2DM发病率增高，在饮茶的男性中未观察到该相关性，考虑与饮茶可能缩短睡眠持续时间及降低T2DM的发病风险相关[11]。此外，2014年一项来自中国纳入12个队列研究的荟萃分析显示，与不饮茶相比，每天饮茶≥3杯的人的T2DM发生率降低16%[12]，认为饮茶对糖代谢的作用相对温和，茶的保护作用可能仅限于饮茶量较高的人群，Van等[13]随访10年纳入40 011名受试者的前瞻性研究也得出类似的结论。

不同种类茶所含主要有效成分不同，可能通过不同作用机制影响DM的发生。Hibi等[14]纳入921名亚洲成人为期12周的随机对照试验将不饮绿茶者设为对照组，在饮绿茶组观察到空腹血糖及DM患病风险的降低。一项纳入4 808名研究对象的随机抽样研究调整多种混杂因素后，观察到饮绿茶或乌龙茶降低中国福建45岁以上居民T2DM的患病风险，以及饮绿茶与空腹血糖受损负相关，饮乌龙茶与糖耐量降低呈负相关，绿茶和乌龙茶通过不同机制改善T2DM风险[15]。Oh等[16]比较红茶、绿茶及乌龙茶在DM大鼠体内的作用，结果显示，红茶抑制餐后血糖的作用更显著，绿茶在抗氧化方面的作用强于红茶和乌龙茶。Han等[17]的动物实验以正常饮食、自由饮水的小鼠作为对照，以高脂饮食、自由饮茶（1∶30，w/v）作为实验组，喂养25d后，观察到饮黄茶的小鼠血糖降低，在饮红茶和饮绿茶的小鼠未观察到该结果。

目前饮茶与DM的相关性研究结果尚不统一。Pham等[18]的横断面研究、Yu等[19]及Li等[20]的荟萃分析均显示，饮绿茶及饮茶量与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛β细胞功能指数均无相关性，未观察到饮绿茶降低DM的患病风险。一项为期10年共纳入136 421名年龄大于40岁上海居民的前瞻性队列研究显示，与不饮绿茶者相比，饮绿茶者的T2DM发病风险增高，且随饮茶年限和饮茶量的增加而增加，经调整多种混杂因素后该相关性仍存在[21]。Hayashino等[22]纳入4 975名年龄介于19～69岁日本男性的前瞻性队列研究显示，长期饮乌龙茶是DM发生的危险因素，发病风险与自我报告的饮茶杯数呈正相关。以上两个研究均认为出现正相关性的主要原因为茶叶农药残留，这种推测尚需直接测量茶叶农药水平及与DM的相关性研究来证实。

推测饮茶对DM作用不一致可能由以下因素导致：纳入人群样本量、地区、年龄、种族、生活习惯及饮茶习惯的不同，各研究间研究设计及混杂因素调整的差异等，研究饮茶种类的差异。饮茶量与DM研究结论不一致，可能的原因有血糖升高因渗透性利尿引起口渴多饮症状，因此DM患者存在较大的饮茶量;其次，与正常人群相比，DM患者可能增加饮茶量和饮茶年限;此外，目前大部分流行病学研究以“杯”作为衡量饮茶量的标准并由受试者自我报告饮茶杯数，并且未评估饮茶基线水平的变化，即饮茶量和饮茶习惯在持续饮茶年限中的变化，因此误差相对较大，可能不能反映研究人群真实的饮茶量水平。

2饮茶影响DM可能的机制

不同种类茶叶所含主要有效成分不同，儿茶素中EGCG作用最为显著，这可能是不发酵茶在改善糖代谢方面优于其他两大类茶的原因。

21改善IR

5AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路为影响能量代谢和改善糖代谢的主要机制，EGCG通过激活AMPK信号通路抑制氧化应激、炎症及脂肪分解，上调葡萄糖转运蛋白IV表达[23]改善IR，增加胰岛素敏感性，从而降低血糖水平。

211抑制氧化应激研究显示，EGCG可直接作用于细胞内活性氧[24]或通过激活AMPK信号通路清除氧自由基[23]，降低高水平细胞内活性氧导致的胰岛β细胞结构和功能的改变，改善IR。其次，EGCG抑制超氧化物酶的生物活性，增加抗氧化酶的活性，提高肝脏的抗氧化能力和血糖调节能力[25]。

212抑制炎症和脂肪分解肥胖是一种慢性缺氧状态，表现为缺氧诱导因子1 α的高表达，诱导炎症发生[26]，释放炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α及IL 6上调cJun 氨基末端激酶和核因子κB激酶的表達，进而抑制胰岛素受体底物1正常的酪氨酸残基磷酸化，阻碍胰岛素受体的信号转导，降低靶细胞对胰岛素的敏感性及反应性。此外，肿瘤坏死因子α及核因子κB增加脂肪细胞内的基础脂肪分解和脂肪酸β氧化，释放游离脂肪酸[27]，诱导脂肪异位沉积于骨骼肌、肝脏和胰岛β细胞，促使IR的发生[26]。游离脂肪酸与炎性因子可产生协同作用进一步加重IR[2829]。EGCG通过激活AMPK 通路抑制脂肪分解，增加脂肪生成酶如脂肪酸合成酶或乙酰辅酶A羧化酶的表达，降低游离脂肪酸及炎性细胞因子水平而改善IR[30]。另有研究指出，EGCG抑制cJun 氨基末端激酶磷酸化[31]，抑制核因子κB介导的炎症反应[32]，增加胰岛素的分泌。

213上调葡萄糖转运蛋白IV及IR相关基因表达Ku等[33]研究显示，EGCG通过激活AMPK信号通路上调脂肪细胞内葡萄糖转运蛋白IV的表达，并增加其易位，抑制葡萄糖的转运，减少葡萄糖在肠道的吸收而降低血糖水平。有研究指出，Sirtuin蛋白家族在具有IR的细胞中表达下调，EGCG通过激活Sirtuin蛋白的编码基因SIR21，增加Sirtuin蛋白酶体的活性，增加胰岛素敏感性[34]。此外，EGCG通过重新激活甲基化沉默的基因抑制DNA甲基转移酶活性，增加抗炎因子IL10的表达，抑制炎症改善IR[35]。

22抑制糖代谢关键酶及消化酶

EGCG通过激活AMPK信号通路，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶和葡萄糖6磷酸酶的活性，进一步抑制肝脏糖异生过程而降低血糖水平[36]。研究显示，茶叶主要有效成分可与肠道脂质、蛋白质结合，包括对消化酶如α葡萄糖苷酶和α淀粉酶的抑制作用，延缓双糖降解为单糖，减少糖类在小肠末端的消化吸收而降低餐后血糖[30]。Takemoto等[37]研究表明，茶黄素对α葡萄糖苷酶及α淀粉酶活性的抑制作用强于儿茶素。Oh等[16]研究显示，红茶对α葡萄糖苷酶的抑制强于绿茶和乌龙茶。另一项基础试验表明，普洱茶多糖通过抑制α葡萄糖苷酶降低餐后血糖水平[38]。半发酵茶和发酵茶主要通过抑制消化酶活性调节血糖水平，以降低餐后血糖为主，这可能是与不发酵茶作用重点不同之处。

23保护胰岛β细胞结构及功能

关媛[39]检测普洱茶多糖和茶褐素对棕榈酸诱导下胰岛β细胞毒性损伤的作用，结果显示，普洱茶可以保护胰岛β细胞，以茶多糖作用更为显著。一种东南亚茶叶的己烷提取物通过增加磷脂酰肌醇3激酶、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷酸化及胰岛素基因转录调节因子PDX1的表达，剂量依赖性地刺激胰岛素分泌，保护高糖毒性导致的胰岛β细胞功能衰竭[40]。

24儿茶素与咖啡因的协同作用

儿茶素通过抑制儿茶酚O甲基转移酶延长去甲肾上腺素的作用，如产热和增加饱腹感，进一步控制体重，缓解肥胖[41]。AMPc是去甲肾上腺素介导的产热过程的第二个细胞内信使，咖啡因抑制降解AMPc的磷酸二酯酶，增加AMPc水平。咖啡因与儿茶素相互作用，导致去甲肾上腺素在产热过程中水平增加和作用延长，减轻体重。Kumar 等[42]研究表明，与不含咖啡因组相比，含有咖啡因的茶儿茶素组体重指数、体重和腰臀比显著降低。

目前多数观察性研究显示，饮茶或服用茶提取物可以降低血糖水平，降低DM的患病风险。随机对照试验因观察时间短，饮茶或摄入茶提取物剂量与自然人群日常摄入量差异较大，且受试者通常选择以罹患肥胖、血脂异常、高血压、DM等代谢异常患者，结果尚存争议。茶的主要有效成分可能通过激活AMPK信号通路及增加IR相关基因表达改善IR，抑制糖代谢关键酶、消化酶活性，保护胰岛β细胞结构和功能，从而改善DM患者的糖代谢。此外，茶不同有效成分儿茶素、咖啡因和茶黄素的作用重点不同，导致不同种类茶对DM的影响不同。因此更多高质量的大型前瞻性研究亟待开展，进一步明确饮茶及茶单个有效成分对DM的影响，为DM的防控提供科学依据。◇

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