低聚果糖与婴幼儿健康关系的研究进展

武薇 石羽杰 刘彪 任中夏 王美辰 张玉梅

摘 要：母乳中的低聚糖对婴幼儿健康发挥重要作用。低聚果糖（FOS）是常用来模拟母乳中低聚糖的配方奶粉添加剂之一，可能有助于婴幼儿改善肠道菌群、调节肠道功能、预防过敏及促进矿物质吸收。本文对FOS结构功能以及与婴幼儿健康的关系进行综述，为FOS在婴幼儿营养方面的合理应用提供科学依据。

关键词：低聚果糖;母乳低聚糖;婴幼儿

作为母乳中含量仅次于乳糖和脂肪的固体成分，低聚糖通过选择性地刺激婴儿肠道中有益菌的定植、发展和活动而产生对宿主机体的健康效应 [1]。婴儿配方奶粉是无法实现母乳喂养的婴幼儿获取营养的主要途径，但同时两者碳水化合物、蛋白质、铁等成分的差异也是导致母乳喂养儿和人工喂养儿肠道菌群差异的重要原因 [2]。研究发现，母乳含有超过130种低聚糖 [3]。婴儿配方奶粉中的低聚半乳糖（GOS）和低聚果糖（FOS）是最常用来模拟母乳中低聚糖的添加剂。相比于可存在哺乳动物乳汁中的GOS，FOS则天然存在于一些植物中，如菊苣、菊芋、大蒜、洋葱、牛蒡属等 [4]。由于FOS对婴幼儿的健康发挥重要作用，本文对FOS结构功能以及与婴幼儿健康的关系进行综述。

1 FOS的理化性质

FOS可分为聚合度范围较小的蔗-果型（DP3-DP6）和范围较大的果-果型（DP3-DP6）两种;在工业生产上，前者目前主要依靠以蔗糖为原料的酶水解法，后者为以菊粉为原料的酶转化法[5]。FOS具有甜度低、热值低和稳定性较好的特点。纯度为50%～60%的FOS甜度约为同浓度蔗糖溶液的60%;体内测量的FOS热值仅为2.276 kJ/g;在pH 为中性时，FOS即使在120℃的条件下还相当稳定，而FOS在pH为酸性时易分解。

2 FOS应用于婴幼儿食品的相关标准

近年来，FOS在婴幼儿食品中得到广泛的应用，尤其是乳制品中的添加。继2006年欧盟委员会首次颁布关于FOS和GOS可添加到婴儿配方奶粉和较大婴儿配方奶粉中的指令后，澳大利亚新西兰食品立法机构在2008年也发布了评估报告，允许菊粉来源的物质和GOS可以单独或一起添加到婴儿配方奶粉、婴儿食品和幼儿配方补充剂食品中，并明确了各自的最大添加量。美国食品与药品管理局在2011年才允许FOS作为GRAS级营养补充剂添加到婴儿配方奶粉中。

在我国，2009年原卫生部第11号公告中首次做出了菊苣来源的FOS（纯度为93.2%以上）作为营养强化剂，可用于婴儿配方食品、较大婴儿和幼儿配方食品中。2013年原卫生部颁布的第2号公告进一步补充了FOS作为营养强化剂的质量规格要求，包括以白砂糖为原料，用来源于黑曲霉的酶酶解，纯度达到95%以上。

3 FOS与婴幼儿健康

3.1 FOS与肠道菌群调节

双歧杆菌等有益菌占优势对于维持人体肠道健康至关重要，而婴儿期是肠道菌群定植的关键期。法国一项试验研究发现，对出生1周以内的新生儿喂养补充FOS的婴儿配方奶粉（FOS：4 g/L）2个月后，婴儿粪便中双歧杆菌的数量显著高于安慰剂对照组[6]，与西班牙另一项在4月龄婴儿中进行的类似研究（FOS：5 g/L）结果一致[3]。另一项研究对36名诊断为便秘的6月龄以上婴儿进行4周的干预后，配方奶粉中添加FOS组的婴儿粪便双歧杆菌计数高于安慰剂对照组[7]。

FOS的调节肠道菌群、增殖双歧杆菌作用已被一系列动物实验证实，包括离乳大鼠的FOS喂养干预，即饲料中添加FOS或者FOS作为蔗糖替代物[8-9]。一方面，FOS由于特殊的糖苷键组成，不能够被消化道的胃酸和酶消化而直达大肠，被双歧杆菌、乳杆菌等选择性地利用，使其迅速增殖[10];另一方面，FOS经肠道细菌发酵，产生乙酸、丙酸、丁酸等短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）及乳酸等，降低肠道环境pH[11]，使发酵过程接近于母乳喂养儿，从而抑制外源性致病菌和肠道内固有真菌等的生长繁殖[12]。

3.2 FOS與肠道功能改善

便秘是婴幼儿的常见问题，尤其是接受配方奶粉喂养的比母乳喂养的婴幼儿更易出现排便次数减少、硬度增加等症状。一项对于36名诊断为便秘的婴儿进行临床干预显示，4周后与安慰剂对照组相比，配方奶粉中添加FOS的婴儿便秘症状得到显著缓解，包括排便困难的比例和口-肛经过时间减少、排软便的比例增加[7]。西班牙的一项研究对一般健康4月龄婴儿进行6个月的干预过程中，发现配方奶粉中添加FOS组发生呕吐的天数少于对照组，而排软便的天数则相反[3]。FOS这些非消化性低聚糖可以刺激上消化道蠕动和排空，同时也可以被酵解产生SCFA，为结肠上皮细胞提供能量来源，以及引发环状肌强制性收缩而促进下消化道蠕动，有助于粪便排泄。FOS使以双歧杆菌为代表的肠道微生物质量的增加可增加粪便体积，减少粪便硬度[2，13]。

FOS对于肠道功能的改善还体现在促进丁酸产生作用。肠道内的SCFA，尤其是丁酸，为结肠上皮细胞的主要能量来源。FOS间接给予结肠细胞充足的能量供应，有利于肠上皮细胞生长分化、粘液生成和血流增加，从而增加肠粘膜完整性，降低粘膜损伤的风险[9]。

3.3 FOS与免疫调节

婴儿免疫功能的发挥主要依靠肠粘膜免疫。分泌型免疫球蛋白A（sIgA）在其中起着重要作用。目前单独观察FOS对肠道sIgA影响的婴幼儿研究较少，主要集中于观察FOS与其他低聚糖的联合效果。Bakker-Zierikzee等[14]发现，使用同时添加FOS和GOS的配方奶粉（FOS+GOS：0.6 g /100 mL）人工喂养的婴儿，在出生后第16周其粪便sIgA水平显著高于标准奶粉对照组。可能机制为，有动物实验显示短链FOS增加了幼鼠回肠和结肠的抗体受体聚合物的相对表达，而抗体受体聚合物在转运小肠内的IgA至粘膜表面中起到关键作用，即有助于达到更高水平的sIgA[4]。也有研究提示，结肠内微生物群落在生命第1个月的改变，会影响肠粘膜免疫系统短期和长期的发育和表达[6]，FOS 可能间接通过被细菌发酵产生的SCFA来维持免疫系统稳态，减少肠道炎症反应[15]。但也有研究比较配方奶粉添加FOS组和安慰剂对照组的4月龄婴儿，分别在干预后的第1个月和第2个月的脊髓灰质炎病毒特异sIgA水平变化，均未发现组间差异[3]。有研究认为，相比与体液免疫，FOS等益生元更有可能通过促进辅助T细胞1和调节性T细胞依赖的细胞免疫，而且，虽然普遍认为人工喂养儿的粪便sIgA水平低于母乳喂养儿，但均在出生后2个月达到峰值并在6个月左右水平趋于相近[16]，因此，FOS对婴儿粪便sIgA影响尚不明确。

除了肠粘膜免疫相关指标，有研究提示，FOS抗感染的免疫保护作用。但由于研究人群和观察结局的不一致，研究结果不尽相同。一项纳入342名婴儿的干预研究比较添加GOS/FOS的奶粉（GOS/FOS：0.4 g/100 mL）和未添加的标准奶粉分别喂养6个月后的效果。该研究在婴儿12月龄时，发现添加GOS/FOS的奶粉组的肠胃炎发生率和抗生素多次使用率均低于标准对照组[17]。但在一项在欧洲5个城市的830名健康足月儿中开展的大型RCT研究中，添加GOS/FOS的配方奶粉（GOS/FOS：8 g/L）4个月后并未发现其在降低发热发生方面优于普通奶粉的效果[18]。

3.4 FOS与婴幼儿过敏

过敏性皮炎（AD）是慢性、反复发作的炎症过敏性疾病，约有1/5的婴幼儿受其影响[19]。AD的发生可能与各种抗体水平，尤其是IgE相关。越来越多的研究显示，FOS等益生元用于治疗AD的可行性。有研究表明，配方奶粉添加益生元对于低过敏风险儿童可有效降低出生后第1年内AD发生风险[20]。还有研究使用FOS联合乳杆菌或双歧杆菌作为膳食补充剂，或者于婴儿配方奶粉中添加，治疗婴幼儿的轻中度AD，可明显提高肠道双歧杆菌丰度，减轻AD程度[21-22]。此外，有研究也显示，人工喂养新生儿进行添加GOS/FOS（GOS/FOS：9∶1，8 g/L）的配方奶粉喂养2个月并随访至18月龄，一系列过敏相关事件的累积发生率均低于未添加组，包括对于牛奶蛋白或其他食物的过敏反应、AD、呼吸道过敏症状和胃肠道过敏症状[23]。另一項使用相同GOS/FOS配方的RCT在干预6个月后发现，GOS/FOS添加组婴儿的血清总抗体水平和牛奶蛋白特异性IgG1明显降低，但对于白喉、破伤风和脊髓灰质炎的特异性抗体水平无影响[24]。该研究认为，FOS等益生元可能直接通过降低总体免疫球蛋白应答，调节对于牛奶蛋白的免疫应答从而影响婴幼儿的过敏发生，但是保留对于主动免疫的应答。也有研究发现，益生元可降低有过敏风险婴儿体内抗体的游离轻链浓度[25]。从干预期之外的长期影响来看，益生元也可能通过肠道菌群的改变间接促使免疫进程向相对有益的方向发展[24]。因此，是否推荐人工喂养时使用添加包括FOS等益生元的配方奶粉来预防婴幼儿过敏，仍需要更多研究予以证实。

3.5 FOS与钙吸收的促进

钙和镁对于婴幼儿生长发育尤为重要，特别是骨骼和牙齿。菊粉是由8个以上果糖单体组成的果糖聚合物，许多动物实验已表明，可水解产生FOS的菊粉是对钙生物利用度增加影响最大的果聚糖[1]。Bryk G等[26]利用益生元、矿物质混合物喂养早期营养不良大鼠，结果显示，GOS/FOS有助于促进钙、磷、镁等矿物质的吸收。FOS对钙等矿物质吸收的促进作用可能机制为，一方面，膳食中的金属离子一般会被膳食纤维结合导致其在小肠中的吸收减少，FOS作为一种膳食纤维，在胃肠中可形成FOS-矿物质络合物，该络合物到达大肠后，矿物质由于FOS的发酵而被释放出来;另一方面，FOS降低肠道环境pH 及增加大肠含水量的作用，也有利于钙、镁、铁等矿物质盐的溶解，从而增加机体对这些矿物质的吸收率[27]，并恢复植酸受损镁和铁的吸收率[28]。然而，成年人群中关于FOS等低聚糖对钙吸收干预试验结果较不一致，在婴幼儿中进行的关于FOS与钙镁吸收影响或骨健康的实验更是缺乏[1]。

3.6 FOS的其他潜在健康效应

目前，尚未有研究发现，FOS与婴幼儿身体生长发育之间的明确关联[18，29-31]。仅有研究在随访前6个月中观察到添加GOS/FOS配方奶粉组婴儿体重的短暂增加。虽然已有研究人群为健康足月儿的系统综述表明，配方奶粉中的益生元可以使增重增加，但对于身长和头围没有影响。同时，该研究也提出测量精确性有限、研究方法和结果不一致性以及发表偏倚使该证据尚不够充分[32]。

FOS可能发挥一定的抗龋齿作用，因为龋齿多是由于口腔微生物特别是突变链球菌侵蚀引起的，突变链球菌不能利用FOS生成不溶性葡聚糖，无法提供口腔微生物沉积、产酸和腐蚀的场所[33]。此外，有动物实验还发现，在刚离乳大鼠进行添加FOS的喂养干预后，发现可引起胆固醇合成和摄取关键基因的表达下调或增加血红蛋白浓度[9，27]，提示生命早期FOS的干预可能对血脂以及贫血产生近期甚至远期影响。

4 结论

根据现有研究，FOS对于婴幼儿较为明确的改善以双歧杆菌为代表的肠道菌群、调节胃肠功能作用及良好的耐受性和安全性，使其在优化配方奶粉向母乳接近的道路上意义重大。但同时FOS对于婴幼儿预防感染、过敏等免疫方面的作用尚不明确，关注FOS与婴幼儿钙镁等矿物质吸收相关的及其他潜在健康效应关系的人群研究更是缺乏，也为后续关注FOS与婴幼儿健康的研究提供参考。

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Abstract：Oligosaccharide in breast milk exerts significant influence on health of infants.As one of the most common additives in infant formula，fructo-oligosaccharide （FOS）can be regarded as imitation oligosaccharide of breast milk，in terms of improving gut microbiota，regulating gastrointestinal functions，preventing from allergies as well as facilitating absorption of minerals for infants.This paper reviewed research advancement on the structure，physiological functions of FOS and its relationships with infantile health to provide scientific evidence for rational application and future studies of FOS.

Keywords：fructo-oligosaccharide（FOS）;human milk oligosaccharides;infant

（責任编辑 李婷婷）