外斐反应阴性恙虫病患者的临床特点▲

李柏成 张剑锋 朱洁云 王霄玲 钟枝梅

(广西医科大学第二附属医院急诊科，南宁市 530007，电子邮箱：lbc1550193401@163.com)

恙虫病是引起急性发热性疾病的重要原因之一。时空格局研究显示，2007～2017年我国南方地区恙虫病病例的分布极为广泛，传播危险区主要集中在云南、广西、广东、海南和福建等地区，估计约有1.63亿人生活在潜在的感染危险区[1]。尽管发热、焦痂、淋巴结肿大等临床特征是恙虫病的独特表现，且有山区暴露等病史是其高危因素[2]，但因其发病机制多种多样，常表现为非特异性、多系统器官或组织受累，此外近年来外斐反应阳性率逐渐降低，临床上对恙虫病的诊断仍较困难。恙虫病最常见的并发症是败血症、休克、急性呼吸窘迫综合征、肝炎、肾前无氮血症和多脏器功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，未经治疗者死亡率为30.0%～45.0%[3]。研究表明，早期明确诊断和使用敏感抗生素治疗是降低该病的并发症发生率和病死率的关键，尤其首次接诊的医生第一时间正确诊断并准确治疗对改善预后至关重要[4-5]。本研究主要总结外斐反应阴性的恙虫病患者的临床表现及并发症发生情况，并分析临床特征与并发症的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 纳入2014～2018年广西医科大学第一附属医院收治的165例外斐反应阴性的恙虫病患者，回顾性分析相关临床资料。纳入标准：(1)均符合第8版《传染病学》中有关的恙虫病诊断标准[6]；(2)患者住院期间行外斐反应均为阴性(外斐反应效价<1 ∶160)。排除标准：(1)未行外斐反应检查者；(2)外斐反应检查任意1次阳性者。其中包括男性84例(50.9%)、女性81例(49.1%)，年龄22.0～89.0(56.22±13.57)岁；有山区暴露等病史105例(63.6%)，无相关病史60例(36.4%)；外斐反应1次阴性151例(91.5%)，2次均阴性14例(8.5%)。

1.2 治疗方法 口服多西环素(规格0.1 g/片)0.1 g/次，2次/d，连用7 d；口服多西环素后体温不下降者，改口服多西环素联合阿奇霉素(0.5 g+生理盐水250 mL，1次/d)静脉滴注或口服阿奇霉素(0.5 g/次，1次/d)，连用3～5 d。合并普通细菌感染加用头孢类、喹诺酮类等，合并严重感染或真菌感染加用碳青霉烯类、伏立康唑等抗生素。住院期间共37例(22.4%)患者只用多西环素1种抗生素药物。

1.3 资料收集 使用Excel表格收集所有患者人口学资料、主要临床症状体征、并发症发生情况、诊疗时间及费用等。

1.4 预后判断标准 (1)好转：体温正常、焦痂及淋巴结肿大消退，生化指标恢复基本正常，影像学提示肺部病灶及积液明显吸收，达到出院指征；(2)死亡或自动出院：在院直接死亡，或者因合并多器官衰竭、昏迷等情况，病情危重而放弃治疗离院者。

1.5 并发症的诊断标准 (1)休克：经充分的液体复苏，仍需使用血管活性药物，平均动脉压才能维持≥65.0 mmHg，且血乳酸水平>2.0 mmol/L[7]。(2)呼吸衰竭：按第8版《内科学》诊断标准[8]，为呼吸空气时，动脉PaO2<60.0 mmHg和伴有或不伴有PaCO2>50.0 mmHg。(3)MODS：按《重修“95庐山会议”多器官功能障碍综合征病情分期诊断及严重程度评分标准(2015)》[9]进行诊断。(4)肺脏损害：胸部X线或CT显示有病灶，伴有咳嗽、咳痰、呼吸困难等表现，排除恙虫病以外所致的肺脏损害[10]。(5)肝脏损害：新出现血清ALT、AST、胆红素、白蛋白等指标值异常，伴有消化道症状[11]。(6)血液损害：参照第8版《诊断学》[12]，排除血液疾病引起的损害，而出现以下情况，包括白细胞计数升高(>10.0×109/L)或减少(<4.0×109/L)、血红蛋白下降(<100.0 g/L)或血小板下降(<100.0×109/L)等。(7)心脏损害：除外高血压、冠心病等影响，出现新发胸闷、心悸等症状，或心肌酶、心电图、心脏彩超异常[13]。(8)急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)：按2012年改善全球肾脏病预后组织重新修订的AKI临床实践指南诊断标准[14]。

1.6 统计学分析 运用SPSS 20.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较用两独立样本均数t检验，非正态资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数Mann-Whitneyu检验；计数资料以例数(构成比)表示，组间比较采χ2检验；采用二项分类变量非条件Logistic回归模型分析相关指标与并发症的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床症状体征及并发症发生情况 165例外斐反应阴性恙虫病患者，最常见的临床表现是焦痂(156例，94.5%)，其次是肺部啰音(88例，53.3%)，部分患者还存在淋巴结肿大(41例，24.8%)及肝脾肿大(31例，18.8%)。139例患者发生并发症，其中发生休克17例(10.3%)，呼吸衰竭21例(12.7%)，MODS 52例(31.5%)，肺损害121例(73.3%)，肝损害77例(46.7%)，血液损害64例(38.8%)，心脏损害25例(15.2%)，AKI 46例(27.9%)。

2.2 不同临床特征患者并发症发生情况的比较 无淋巴结肿大的患者AKI发生率高于淋巴结肿大者，肝脾肿大的患者肝损害发生率高于无肝脾肿大者，存在肺部啰音的患者各类并发症的发生率均高于无肺部啰音者(均P<0.05)。见表1。

表1 不同临床特征患者的各类并发症发生率的比较[n(%)]

2.3 外斐反应阴性恙虫病患者的临床特征与并发症发生的相关性 以并发症发生情况为因变量，性别、年龄、职业、山区暴露史和淋巴结肿大、焦痂、肺部啰音、肝脾肿大等为协变量，进行多因素Logistic回归模型分析，各变量赋值见表2。多因素Logistic 回归模型预测准确率为84.2%，Hosmer-Lemeshow检验统计量为 1.148(P=0.887)。结果显示年龄、肺部啰音、肝脾肿大均与外斐反应阴性恙虫病患者并发症发生有关(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值表

表3 多因素Logistic回归分析

2.4 有无肺部啰音患者的预后、住院时间和医疗费用的比较 165例患者经治疗，好转159例(96.4%)，死亡或自动出院6例(3.6%)。与无肺部啰音的患者比较，但有肺部啰音者好转率更低，且住院时间更长、治疗费用更高(均P<0.05)，见表4。

表4 有或无肺部啰音患者的预后

3 讨 论

焦痂是恙虫病的典型皮肤改变，它与淋巴结肿大、发热都是特征性的临床表现，是诊断恙虫病的重要基础和线索[15-16]。然而在部分地区，焦痂并非恙虫病的特异性表现。例如，2015年在不丹某医院确诊的病例中，临床医生仅在7.4%的病例中发现焦痂，尤其是在不丹的农村社区，这样可能是导致恙虫病诊断依据不足，加重疾病和经济负担的基础[17]。在本研究中，94.5%的外斐反应阴性的恙虫病患者存在焦痂，但亦有5.5%的患者无焦痂。此外，仅部分患者存在淋巴结肿大(24.8%)及肝脾肿大(18.8%)。 外斐反应曾经是恙虫病最有价值的辅助检查之一，但是随着恙虫东方体基因多样性的改变，其阳性率近年呈逐渐下降趋势[18-19]。对于外斐反应阴性，且无焦痂、淋巴结肿大等典型表现的可疑恙虫病病例，有必要进行适当的实验室检测方能尽早确诊。目前，血清学检测抗体IgM是诊断恙虫病最常用的检测方法，PCR可作为早期血阴性恙虫病的快速诊断工具，而酶联免疫吸附测定法检测IgM结合实时 PCR的诊断优势更强，可作为诊断流行地区恙虫病的特异性诊断工具[20]。另外，循环介导等温扩增法也可作为诊断急性期恙虫病的一种有效方法，在资源贫乏的环境下更是一种较廉价的替代方式[21]。而混合重组型特异性抗原酶联免疫吸附检测法具有较高的敏感性和特异性，可用于恙虫病的早期筛查[22]。故有条件的医院可以引用更先进的检测方法，针对无典型表现的疑似病例解决疾病误诊漏诊等问题。

有研究表明，没有焦痂的患者可能更容易发生并发症[23]。本文结果显示，无焦痂的患者大部分并发症发生率稍高于有焦痂的患者，但差异并无统计学意义(P>0.05)，这可能与样本量较小有关。此外，没有淋巴结肿大患者AKI发生率高于淋巴结肿者，有肝脾肿大的患者更易发生并发症(P<0.05)。既往研究亦显示，尽管儿童恙虫病合并嗜血细胞综合征患儿的局部或全身淋巴结肿大出现率较高，但没有淋巴结肿大的患儿AKI发生率增加[24]。故对于无焦痂、无淋巴结肿大及有肝脾肿大的恙虫病患者，更应警惕并发症的发生。

肺损害与肾脏损害、肝损害是恙虫病最常见的器官损害并发症[25]，其中肺损害可增加急性呼吸窘迫综合征发生率、机械通气使用率、其他器官损害率，使住院时间延长和病死率升高[26]。肺部啰音是肺炎或急性呼吸窘迫综合征比较特异性的体征，也是外斐反应阴性患者较为常见的临床表现，且与无肺部啰音者比较，有肺部啰音的患者各类并发症的发生率均更高，多因素Logistic回归分析也表明肺部啰音与并发症的发生有关，这提示肺部啰音可能是外斐反应阴性的恙虫病患者并发症的预测体征之一。165例患者经治疗，大部分病情好转，其中无肺部啰音的患者均好转，而有肺部啰音者有死亡或病情危重的情况，好转率低于无肺部啰音者，且住院时间更长、治疗费用更高(均P<0.05)。研究表明，合并肺损害、肾脏损害或肝损害的恙虫病患者总病死率在21.2%以上，早期诊断和及时干预并发症可能有助于降低死亡率[27]。因此，对于外斐反应阴性的恙虫病患者，有肺部啰音者可能已经出现了相关并发症，需慎重进一步干预处理，防止疾病发展，以改善预后，减少住院时间和医疗费用。

综上所述，外斐反应阴性的恙虫病患者焦痂出现率仍较高，但仍有病例无焦痂、淋巴结肿大等典型表现，可应用血清学检测(如IgM抗体)、PCR检测等方法辅助诊断。而对于无焦痂、无淋巴结肿大及有肝脾肿大的恙虫病患者，更应警惕并发症的发生。此外，肺部啰音可能是预测外斐反应阴性恙虫病患者并发症发生的体征之一，且出现肺部啰音者预后可能更差，应予以重视。